Syndrome de l'X fragile

Le syndrome de l’X fragile (également appelé syndrome de Martin et Bell ou syndrome d'Escalante ; ou FXS) est une maladie génétique responsable d'un déficit intellectuel et de troubles du comportement. Sa fréquence en population générale est de l'ordre de un sur quatre mille, c'est la deuxième cause de retard cognitif après la trisomie 21.

Ce syndrome, qui touche plus souvent les garçons, peut donner des caractéristiques physiques comme un visage allongé, des oreilles larges et décollées, de gros testicules (macro-orchidie). Il entraîne des difficultés intellectuelles très variables avec un retard cognitif moyen à sévère. On retrouve des caractéristiques comportementales proches de l'autisme avec des mouvements stéréotypés et une anxiété sociale.

Il n'y a pas de traitement spécifique pour le syndrôme de l'X fragile. Des traitements symptomatiques des troubles du comportement (hyperactivité, anxiété, agressivité) peuvent être prescrits. Les soins de support peuvent comporter des thérapies sur le langage, des thérapies occupationnelles, un programme éducationnel et comportemental individualisé.

En 2025, de nouveaux traitements sont en cours de recherche mais toutes les personnes X fragile n'auront pas besoin d'être traitées. Beaucoup mènent une vie pleine et entière au sein de leur famille ou dans un environnement favorable. Les traitements du futur seront personnalisés, destinés à des cas particuliers (atteintes graves susceptibles d'être améliorées).

Histoire Période clinique À partir de la fin du de nombreuses entités cliniques sont décrites caractérisées par une « imbécilité » d'origine familiale, associée ou non à des troubles organiques, d'ordre métabolique ou neuromusculaire. Au cours du , les études montrent que, dans ce groupe d'affections, certaines touchent plus souvent les garçons..

En 1943, et Julia Bell décrivent 11 garçons atteints sur deux générations d'une même famille en suggérant qu'il s'agit d'un retard mental héréditaire, sans particularités physiques décelables, lié au sexe masculin., d'où le nom de syndrome de Martin et Bell..

Période cytogénétique Dans les années 1960, plusieurs retards mentaux sont décrits comme étant liés au chromosome X, dont le associant entre autres, retard mental, petite taille et petits testicules à la puberté..

En 1969, le caryotype permet de déceler des altérations (rétrécissement ou cassure) du chromosome X, à proximité de l'extrémité du bras long du chromosome X, en situation bientôt connue sous le nom de « site fragile » et finalement répertoriée comme localisation Xq27.23. En 1971, Escalante montre qu'il existe un type de retard mental lié à l'X associé à une hypertrophie testiculaire à la puberté, d'où le nom de syndrome d'Escalante..

En 1976, les premiers tests cytogénétiques permettant le diagnostic de la maladie apparaissent.. Dans les années 1980, le phénotype du retard mental par X fragile est précisé (visage peu spécifique, paraissant dans les normes pour l'observateur non averti), mais on ne retrouve pas d'X fragile dans la majorité des déficits intellectuels liés à l'X.

Le diagnostic cytogénétique de l'X fragile reste en effet difficile et le conseil génétique problématique, car la transmission de la maladie parait bizarre, contredisant les règles connues de l'époque. On ne pouvait expliquer pourquoi des hommes normaux étaient transmetteurs et reconnus comme grands-pères d'enfants atteints, par l'intermédiaire de femmes conductrices, avec un risque d'enfants atteints augmentant avec les générations successives.

Période génétique moléculaire En 1991, avec le séquençage de l'ADN, le syndrome de l'X fragile est expliqué par la découverte d'un nouveau mécanisme de mutation, jamais observé auparavant, celui de mutation instable par expansion de répétition de trois nucléotides. Cette mutation concerne le gène FMR1 qui comporte normalement de 5 à 55 (le plus souvent une trentaine) répétitions CGG (cytosine-guanine-guanine)..

Chez les sujets atteints du syndrome de l'X fragile, il existe plus de 200 répétitions CGG (mutation complète) jusqu'à plusieurs milliers. Les répétitions plus petites (de 55 à 200) sont dites prémutation (concernant des mères conductrices) ou mutation incomplète (concernant des cas particuliers de syndrome de l'X fragile). Ces répétitions sont cumulatives, s'allongeant au cours des générations..

À partir des années 2000, des syndromes particuliers de l'X fragile (prémutations ou mutations incomplètes) sont distingués et précisés..

Épidémiologie Le syndrome de l'X fragile est la première cause de handicap mental héréditaire, la deuxième cause de handicap mental après la trisomie 21., et la plus fréquente des causes génétiques (liées à un seul gène) de l'autisme. Sa fréquence en population générale est de l'ordre de 1 sur personnes, ou 1 sur à 1 sur (selon la région du monde et le dépistage).. La plupart des garçons avec X fragile présentent un handicap mental (10 à 13 % n'en ont pas.), et environ 60 % d'entre eux sont autistes.

Les filles avec X fragile (environ une femme sur ) sont moins affectées avec environ un tiers d'entre elles présentant un handicap mental (QI inférieur à 70), les autres à la limite (70-85) ou normales ou proches de la normale (supérieur à 85).

Ce syndrome X fragile s'observe dans tous les groupes ethniques étudiés et il apparait comme la maladie génétique humaine la plus fréquente liée à un seul gène.

En France, environ personnes, avec ou sans manifestations, sont porteuses de l'anomalie génétique.. Dans la population générale, la prévalence des prémutations ou mutations incomplètes est estimée à 1 sur 250 chez les femmes et 1 sur 800 chez les hommes..

Cause Le syndrome de l’X fragile tire son nom d'un « site fragile » apparaissant comme une cassure à l'extrémité du bras long du chromosome X. Il s'agit d'une mutation du gène FMR1 ( ou ) situé en position Xq27.3.

Mutation La mutation consiste en une répétition anormale de la séquence CGG (Cytosine-Guanine-Guanine). Les individus normaux ont la séquence CGG répétée moins de 40 fois. En fonction de la longueur de la répétition des triplets CGG, un allèle peut être considéré comme normal, en « prémutation » (55 à 200 fois) ou en mutation complète (plus de 200 fois)..

Cette mutation, lorsqu'elle est complète, entraîne un mauvais fonctionnement de gène responsable de la maladie avec une hyperméthylation de l'ADN, qui ne permettent pas au FMR1 de s'exprimer pour la synthèse de la protéine FMRP (). Le syndrome de l'X fragile est donc une perte de fonction par insuffisance ou absence de production d'ARN messager pour la synthèse de cette protéine nécessaire pour un développement neuronal normal (connexion synaptique)..

Les personnes en « prémutation » peuvent être porteuses saines transmetteuses de la mutation. Dans d'autres cas, elles peuvent être atteintes de troubles particuliers de X fragile, elles sont dites aussi en « mutation incomplète », ici l'absence de méthylation entraine un gain de fonction par production accrue d'ARN messager (effet toxique).

Les deux mécanismes de « prémutation » et « mutation complète » sont donc opposés, mais ils sont instables car cumulatifs au fil des générations (expansion des répétitions). Ce phénomène découvert en 1991, n'avait jamais été observé auparavant pour quelque organisme que ce soit. Dans les années qui suivent il est rapidement retrouvé dans d'autres maladies comme la maladie de Steinert et la chorée de Huntington.

Mode de transmission La maladie a une transmission dominante liée à l’X avec une pénétrance réduite (80% dans le sexe masculin, 30 % dans le sexe féminin), mais elle est qualifiée de transmission non mendélienne..

Pratiquement (près de 9 sur 10) tous les hommes XY porteurs d'une mutation complète sont atteints d'un retard mental. Chez les femmes XX dont l'un des X est fragile à mutation complète, seule la moitié environ présente un retard mental à cause de l'inactivation d'un chromosome X au début de la vie embryonnaire.

Mères conductrices Tous les garçons atteints ont forcément une mère porteuse de la mutation. Cette transmission est instable : le risque pour ces femmes de transmettre cette mutation est d'autant plus élevé que le nombre de répétitions CGG est grand. Cette transmission est aussi expansive, avec un risque de passage de la prémutation à la mutation complète : les répétitions CGG s'allongent au fil des générations, phénomène qui se réalise jusqu'à 99 % des cas lorsque le nombre de répétitions CGG est supérieur à 100.

Le risque pour une femme conductrice d'avoir un enfant atteint dépend donc de sa position dans la généalogie d'une famille atteinte (risque d'autant plus élevé pour la dernière génération), ce phénomène a été appelé ..

Grand-pères conducteurs Les hommes porteurs sains de répétitions CGG peuvent les transmettre à leurs petits-fils par l'intermédiaire d'une fille conductrice saine.

Présentation clinique (mutation complète) Le syndrome de l'X fragile à mutation complète ou FXS se caractérise par un ensemble de troubles cognitifs et comportementaux et de traits physiques, s'exprimant à des degrés variables selon la génétique de l'individu et les facteurs environnementaux.

Hommes

Historiquement (avant les années 1990), le diagnostic était évoqué chez des sujets post-pubères devant une triade symptomatique : Retard mental ; dysmorphie faciale : visage allongé, oreilles décollées, menton saillant ; macro-orchidie (testicules plus gros que la normale).

Les signes de dysmorphie faciale ne sont pas spécifiques, s'ils sont souvent présents chez les sujets FXS, ils se rencontrent aussi chez les sujets normaux.

Avec des techniques plus fiables de cytogénétique, un diagnostic précis est porté sur des patients de plus en plus jeunes. Les signes cliniques apparaissent ou s'accentuent progressivement avec l'âge (plus de 30 % des petits enfants FXS n'ont pas de dysmorphie)..

Retard mental et troubles du comportement Chez les nourrissons et les petits enfants FXS, il existe souvent un retard au développement psychomoteur (motricité, coordination des mouvements, langage, communication et socialisation).

Chez les garçons plus grands, le trouble principal est le retard cognitif très variable selon les individus. Le QI est en général inférieur à 70 (40-55 en moyenne). Il existe des difficultés de mémoire, de langage, et d'apprentissage.

Ce retard mental peut s'accompagner d'hypersensibilité sensorielle comme l'hyperacousie, de troubles du comportement (hyperactivité, anxiété, gestes stéréotypés – battements de mains, balancements du corps –, agressivité et auto-agressivité – trichomanie, griffures de peau…–) et de troubles du développement social (timidité, défense tactile, contact oculaire limité, écholalie)..

Les troubles neuropsychiatriques fréquemment associés sont le déficit d'attention avec hyperactivité (80 %), les troubles anxieux (70 %) et dépressifs, les troubles du spectre de l'autisme (30 à 60 %).

Signes physiques Typiquement, le visage est long et étroit, le front bombé, la racine du nez aplatie, les oreilles grandes et décollées, le menton saillant. Accessoirement, il peut exister une hyperlaxité articulaire des doigts en particulier, des pieds plats, et chez l'adulte un prolapsus de la valve mitrale. Ces traits physiques s'accentuent avec l'âge. Après la puberté, la taille des testicules est plus élevée que la normale (macro-orchidie).

Les comorbidités rencontrées sont le strabisme (30 à 50 %), les otites moyennes à répétition (63 %), les crises épileptiques (15 à 25 %), les troubles digestifs (gastro-intestinaux) et les troubles du sommeil.

Femmes Seule la moitié des filles porteuses de la mutation complète exprimera la maladie ; l’autre moitié aura une capacité intellectuelle dans la moyenne.