Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique qui entraîne un grand nombre de symptômes, de nature et de degré très variables suivant les individus. Ce syndrome est notamment caractérisé à la naissance par une hypotonie sévère, un trouble de la croissance et quelques autres signes. Ils sont suivis par l'apparition d'une hyperphagie (problème avec l'hormone de satiété, la leptine, car l'enfant ne sent pas qu'il a assez mangé) pendant l'enfance, entre 2 ans et 8 ans en général. Sans prise en charge adaptée, cela peut conduire au développement d’une obésité morbide, qui se conjugue avec un rapport physique et psychique à la nourriture susceptible d'en compliquer l'absorption.
La difficulté à s'alimenter est souvent l'un des premiers signes chez le jeune enfant, avant l'apparition de la tendance hyperphagique, en lien avec la faiblesse des réflexes de succion en l'occurrence, et demeurant présente ensuite. Les problèmes endocriniens et physiques sont centraux et tendent à s'accompagner en relation étroite d'atteintes à échelle multisystémique, de troubles cognitifs et comportementaux ou socio-émotionnels, d'une fatigabilité liée à des troubles du sommeil, de l'activité et de l'attention (TDAH), ainsi que d'un handicap intellectuel très léger à profond. Un hypogonadisme variable se révèle systématiquement. Il peut s'y ajouter des particularités craniofaciales et anatomiques dont la petitesse des mains et des pieds. Certains traits autistiques sont relativement fréquents (incluant un risque accru de « fugue » de type élopement autistique)Deepan Singh () Neuro-behavioral Manifestations of Prader-Willi Syndrome ; Cambridge University Press, publié le 16 juin 2022 - 200 pages | https://books.google.fr/books?hl=fr&lr=&id=aodoEAAAQBAJ&oi=fnd&pg=PA58&dq=Picking,+Hoarding,+and+Elopement+in+Prader-Willi+Syndrome&ots=wAVB06qDo8&sig=uiuq0jfgMZMgM9eEvds3un_jMD8&redir_esc=y#v=onepage&q=Picking%2C%20Hoarding%2C%20and%20Elopement%20in%20Prader-Willi%20Syndrome&f=false.
Le syndrome de Prader-Willi est classé parmi les maladies génétiques rares, avec un cas sur environ.
Historique Le syndrome est décrit en 1956 par trois médecins suisses, , et de l', sous la direction de Guido Fanconi (1892-1979), d'où l'appellation initiale de syndrome de Prader-Labhart-Willi.
Ces auteurs établissent le syndrome à partir de l'observation de 9 enfants réunissant quatre caractéristiques communes :
Petite taille ; Retard mental ; Obésité ; Petitesse des mains et des pieds.
En 1961, Prader et Willi révisent cette définition en signalant d'autres caractéristiques et en insistant sur l'hypotonie du début de la vie et la survenue plus tardive d'un diabète.
L'appellation moderne de syndrome de Prader-Willi (disparition de Labhart ou Labhardt) pourrait aussi s'expliquer par le fait qu'aux États-Unis, les dénominations à trois patronymes sont jugées trop longues.
En 1967, une observation du , publiée par le médecin britannique John Langdon-Down (1826-1896) à propos d'un cas de « polysarcie » (obèse naine âgée de 14 ans avec retard mental) a été considérée rétrospectivement comme le premier cas médicalement décrit de syndrome de Prader-Willi.
Un autre diagnostic rétrospectif historique est fait en 2000 à propos du tableau La Monstrua desnuda de Juan Carreno de Miranda (1614-1685) qui serait « presque certainement » un cas de syndrome de Prader-Willi.
En 1981, la principale base génétique de la maladie est précisée : une perte (délétion) de gènes sur le bras long du chromosome 15.
Dans les années 1990-2000, avec les progrès de génétique moléculaire, le diagnostic peut être fait de façon plus précoce, dès les premiers mois de vie, voire en diagnostic prénatal. De même la prise en charge sociale et sanitaire des patients s'améliore avec l'existence d'associations de patients en France et dans le monde.
On trouve parfois les appellations Prader Willi ou Willi Prader (sans le tiret) par ceux qui prennent Willi pour le prénom de Prader.
Épidémiologie Le SPW est une maladie rare : 1 sur 20 000 à 25 000 naissances environ (extrêmes : 1 sur 8 000 à 1 sur 30 000 selon les études). En 2016, le nombre de cas mondiaux est estimé à 400 000, dont 20 000 aux États-Unis.
En Europe, l'incidence annuelle est estimée à 1 pour 30 000 naissances, et la prévalence est estimée à 1 sur 50 000 habitants.
La plupart des cas sont sporadiques, touchant à peu près également garçons et filles (avec une très légère majorité masculine). Les cas familiaux, avec un risque de transmission pouvant aller jusqu'à 50 %, sont très rares.
Il n'y a pas de réelles différences ethniques, mais aux États-Unis, les noirs ont été moins signalés que les blancs.
Le SPW est la maladie la plus fréquente (« chef de file ») des obésités morbides d'origine génétique.
Étiologie Dans 98 % des cas, l'anomalie génétique s'est produite lors du développement de l'enfant : elle n'a pas été transmise par les parents. Dans les 2 % restants, où il ne s'agit pas d'une mutation de novo, le syndrome est exprimé chez un parent, la fertilité n'étant affectée que pour partie par les problèmes hypogonadiques et autres.vignette|La coloration rouge localise le locus responsable
La cause de cette maladie est génétique au sens chromosomique en ce qu'il n'est pas héréditaire, à part lorsqu'il s'y combine une transmission autosomique dominante. Les gènes existent en double exemplaire par paire de chromosomes : une copie d'origine maternelle et une copie d'origine paternelle. La plupart des gènes sont actifs ou inactifs de la même façon pour leurs deux copies, mais certains gènes, notamment ceux du développement, nécessitent que l'une des copies parentales soit réprimée, l'autre pouvant être exprimée. Cette répression génique s'appelle l'empreinte parentale. Dans la plupart des cas, la transmission n'est donc aucunement héréditaire mais survient seulement à la procréation en-dehors des processus normaux en ce sens.
Dans le cas du syndrome de Prader-Willi (SPW), les gènes en cause sont situés sur le bras long du chromosome 15 (région 15q11-q13). Normalement, seule la copie paternelle de cette région est active, la copie maternelle restant non fonctionnelle ou silencieuse. Or dans le SPW, la copie paternelle est absente ou inactive tandis que la copie maternelle reste silencieuse..
Les principaux mécanismes responsables de cette inactivation sont : dans 60 à 70 % des cas, perte (délétion) du locus q11.2-q13 du chromosome 15 paternel ; dans 25 à 30 % des cas, disomie maternelle de la paire de chromosome 15 (deux copies d'origine maternelle). Ce mécanisme tend à devenir plus fréquent, car il est corrélé positivement à l'âge maternel. dans moins de 5 % des cas, il s’agit d’un défaut d’expression de la région SPW bien que celle-ci demeure présente (anomalie d'empreinte).
Description clinique Les manifestations sont caractéristiques, mais la sévérité et le moment d'apparition des troubles sont variables d'un sujet à l'autre. Deux enfants porteurs du syndrome ne se ressemblent pas, même s'ils ont des bases, ils seront de toute façon très différents.
Période prénatale Le fœtus bouge en moyenne moins que la normale, avec parfois un liquide amniotique en excès (hydramnios).
De la naissance à deux ou trois ans Hypotonie L’hypotonie à la naissance est un signe constant. Cette hypotonie s’accompagne d’une faiblesse du réflexe de succion avec donc des difficultés primaires dans le fait même de s'alimenter, une perte de masse et de force musculaire, et un retard staturo-pondéral. L'enfant pleure peu et sans cris.
Cette hypotonie avec trouble de la déglutition explique en partie la fréquence des infections respiratoires (rhume, otite, bronchite...). Cette hypotonie s'améliore le plus souvent dans les premières années de la vie, mais une fatigabilité physique et psychique à l'effort peut persister, altérant les acquis en termes de sommeil et d'attention.
Syndrome dysmorphique L'enfant présente parfois des caractéristiques faciales particulières, comme le front étroit, les yeux en amande, un strabisme, d'inexistantes à frappantes, souvent légèrement marquées. Les formes légères et lourdes montrent généralement une corrélation avec la nature et le degré des autres atteintes. Dans certains cas de faciès caractéristique, la bouche est petite avec les coins des lèvres tournés vers le bas, la lèvre supérieure fine, aussi la salive épaisse et peu abondante. D'autres aspects peuvent se révéler progressivement par la suite comme une petite taille, la petitesse des mains et des pieds, l'hypoplasie de l'émail dentaire (qui favorise les caries).
Hypogonadisme L’hypogonadisme est présent de façon variable chez tous les patients, sans que ni les hommes ni les femmes ne soient systématiquement infertiles ou stériles. Chez les garçons, il est évident par absence de descente des testicules ou cryptorchidie (bourses petites, vides et peu pigmentées) et pénis anormalement petit (micropénis). Chez les filles, le clitoris et les petites lèvres sont peu développées.
Après l'âge de deux ou trois ans Troubles alimentaires Ils apparaissent progressivement vers un ou deux ans, mais à un rythme différent selon les enfants. Le poids augmente d'abord sans que l'appétit ne soit concerné, puis l'hyperphagie apparait vers l'âge de 8 ans par manque de sensation de satiété, lié au problème endocrinien de la leptine, et à la difficulté physique et psychique même à manger, ainsi qu'à l'hypotonie. Elle peut aboutir à une obésité qui touche surtout l'abdomen, les fesses et les cuisses, avec des risques de complications graves (diabète, problèmes cardiovasculaires et respiratoires...).
Ces troubles se rapprochent d'une addiction ou d'une tendance compulsive à consommer de la nourriture en quantité très importante.
Troubles endocriniens, vie quotidienne et sociale
Au-delà du problème lié à la satiété et à l'hormone correspondante, il existe des anomalies hypothalamiques et du fonctionnement des structures du cerveau qui régulent l'appétit et le comportement alimentaire. Ces anomalies s'accompagnent aussi d'un déficit notable en hormone de croissance et en hormones sexuelles.
En l'absence de traitement, ces troubles d'origine endocrinienne se manifestent par une taille moyenne plus petite qu'en population générale (1,55 m pour les hommes et 1,48 m pour les femmes), et par des troubles de la puberté (hypogonadisme, voix fluette, en particulier chez les garçons, seins peu développés et règles faibles et irrégulières, plutôt trop espacées, soit oligospanioménorrhée, chez les filles). Dans un petit nombre de cas, la puberté peut être précoce, mais en restant incomplète.
Dans les deux sexes, l'infertilité est fréquente. De plus, les filles sont en moyenne précocement ménopausées.
Aujourd'hui, l'espérance de vie générale est légèrement inférieure à la normale, avec un moindre écart voire pas de différence si le développement pondéral est contrôlé. Cela ne signifie pas que les personnes n'ont pas de difficultés à faire valoir leurs droits égaux à une vie professionnelle et sociale active, ainsi qu'à une existence personnelle et interpersonnelle satisfaisante, y compris à une sexualité, alors même qu'ils ont des désirs d'exister ainsi normalement et que la société s'adapte au fait qu'ils existent aussi avec leur handicap.
Troubles cognitifs et du comportement Lorsqu'il existe, le déficit intellectuel reste souvent léger à modéré, et il est variable d'un enfant à l'autre. La plupart des enfants, et ce même sans retard mental, ont des difficultés d'apprentissage : acquisition retardée du langage, difficultés à bien articuler et comprendre les mots (notamment le sens figuré), à communiquer (troubles de la pragmatique).