miniatura|350px|Un ancián nunha residencia para persoas maiores en Noruega. A senescencia ou envellecemento biolóxico é a deterioración gradual co paso do tempo das funcións características da maior parte das formas de vida complexas, que ocorre en todos os reinos de seres vivos, e que no nivel de individuo incrementa a mortalidade despois da maduración. A palabra "senescencia" pode referirse tanto á senescencia celular coma á senescencia do organismo completo. Pénsase xeralmente que a senescencia celular é o que explica que se produza a senescencia do organismo completo. A ciencia que trata do envellecemento biolóxico é a bioxerontoloxía.
A senescencia non é o destino inevitable de todos os organismos, e pode ser atrasada. O descubrimento, en 1934, de que a restrición calórica pode ampliar a duración da vida nun 50 % en ratas, e a existencia de especies que teñen senescencia desprezable e as especies potencialmente inmortais como Hydra, motivaron investigacións sobre a prevención e atraso da senescencia e das doenzas relacionadas coa idade. Os organismos dalgúns grupos taxonómicos, incluídos algúns animais, mesmo experimentan unha diminución cronolóxica da mortalidade, en todo ou en parte do seu ciclo vital. No outro extremo hai tamén enfermidades de envellecemento acelerado, como a proxeria, que son raras en humanos. Existe tamén a extremadamente rara e mal coñecida "síndrome X", na cal unha persoa permanece física e mentalmente na infancia durante toda a súa vida.
Incluso se os factores ambientais non causan o envelecemento, poden afectalo; por exemplo, a sobreexposición á radiación ultravioleta acelera o envellecemento da pel. Diferentes partes do corpo poden envellecer a distintas velocidades. Dous organismos da mesma especie poden tamén envellecer a distinta velocidade, polo que o envellecemento biolóxico e o cronolóxico son conceptos diferentes.
Non obstante, indirectamente, a senescencia é con diferenza a principal causa de morte (deixando á parte que en sentido obvio a hipoxia cerebral, é dicir, a falta de oxíxeno no cerebro, é a causa inmediata de todas as mortes). Das aproximadamente 150.000 persoas que morren cada día en todo o mundo, uns 2/3 (100.000 ao día) morren por causas relacionadas coa elevada idade; nas nacións industrializadas a proporción é moito maior, chegando ao 90 %.
Hai varias hipóteses para explicar por que ocorre a senescencia; por exemplo, algunhas consideran que está programada polos cambios na expresión xénica, outras que se debe ao dano acumulativo causado por procesos biolóxicos. Actualmente hai moitas especulacións científicas e investigacións sobre se a senescencia como proceso biolóxico pode ser ou non atrasada, parada ou mesmo revertida.
Senescencia celular
miniatura|dereita|250px|Senescencia celular(Arriba) Fibroblastos embrionarios de rato primarios (MEFs) antes da senescencia. Con forma de fuso.(Abaixo) Os MEFs fanse senescentes despois de 8 pasos a un novo cultivo. As células medran en tamaño, fanse aplanadas e expresan β-galactosidase asociada á senescencia (SABG, áreas azuis), un marcador celular da senescencia. A senescencia celular é o fenómeno polo cal as células diploides normais deixan de dividirse. Os fibroblastos en cultivos celulares poden realizar un máximo de 50 divisións celulares antes de facerse senescentes. Este fenómeno coñécese como "senescencia replicativa" ou límite de Hayflick. A senescencia replicativa é o resultado do acurtamento dos telómeros dos cromosomas, que finalmente desencadea unha resposta aos danos no ADN. As células poden tamén ser inducidas á senescencia polos danos ao ADN en resposta a un nivel elevado de especies reactivas do oxíxeno, a activación de oncoxenes e a fusión celular, independentemente da lonxitude dos telómeros. A senescencia celular representa un cambio no "estado celular" en vez de que simplemente a célula se fai "vella" como o nome suxire equivocamente.
Aínda que as células senescentes xa non poden replicarse, permanecen metabolicamente activas e xeralmente adoptan un fenotipo inmunoxénico que consta dun secretoma proinflamatorio, a regulación á alza de ligandos inmunes, unha resposta prosupervivencia, unha expresión xénica promiscua (pGE) e unha marcaxe positiva para a actividade de β-galactosidase asociada á senescencia. O núcleo das células senescentes caracterízase por ter focos de heterocromatina asociados á senescencia (SAHF) e segmentos de ADN con alteracións da cromatina que reforzan a senescencia (DNA-SCARS). As células senescentes afectan a supresión de tumores, curación de feridas e posiblemente ao desenvolvemento embrionario/placentario e a teñen un papel patolóxico en enfermidades relacionadas coa idade.
A eliminación experimental de células senescentes en ratos proxeroides transxénicos e non proxeroides cun envellecemento natural orixina unha maior resistencia contra enfermidades asociadas ao envellecemento.
Análise do reloxo epixenético da senescencia celular
Segundo un biomarcador molecular do envellecemento chamado reloxo epixenético, os tres tipos principais de senescencia celular, chamados senescencia replicativa, senescencia inducida por oncoxenes e senescencia inducida por danos no ADN son distintas porque a indución da senescencia replicativa e a senescencia inducida por oncoxenes están acompañadas de envellecemento epixenético de células primarias, pero a senescencia inducida por danos no ADN non, incluso a pesar que as senescencias replicativa e inducida por oncoxenes activan a vía de resposta aos danos no ADN. Estes resultados subliñan a independencia da senescencia celular do envellecemento epixenético. En concordancia con isto, as células inmortalizadas pola telomerase seguen envellecendo (segundo o reloxo epixenético) sen que foran tratadas con ningún indutor da senescencia ou axentes que danan o ADN, o que reafirma a independencia do proceso de envellecemento epixenético con respecto aos telómeros, a senescencia celular, e a vía de resposta aos danos no ADN. Aínda que o desacoplamento da senescencia do envellecemento celular parece nunha primeira ollada que é inconsistente co feito de que as células senescentes contribúan á manifestación física do envellecemento do organismo, cando se eliminan as células senescentes faise máis lento o envellecemento, como demostraron Baker et al. Porén, a análise do reloxo epixenético da senescencia suxire que a senescencia celular é un estado ao que as células son forzadas como resultado de presións externas como danos no ADN, expresión ectópica de oncoxenes e proliferación exhaustiva de células para substituír as eliminadas por factores externos ou ambientais. Estas células senescentes, acumuladas en número suficiente, indubidablemente causan a deterioración dos tecidos, o cal se interpreta como envellecemento do organismo. Porén, a nivel celular, o envellecemento, medido polo reloxo epixenético, é distinto da senescencia. É un mecanismo intrínseco que existe desde a formación da célula e continúa despois. Isto implica que se as células non son desviadas á senescencia polas presións externas descritas antes, aínda continuarían crecendo. Isto concorda co feito de que ratos con telómeros naturalmente longos aínda envellezan e finalmente morran mesmo se as lonxitudes dos seus telómeros son moito maiores que o límite crítico, e envellezan prematuramente cando os seus telómeros son acurtados forzadamente, debido á senescencia replicativa. Por tanto, a senescencia é unha ruta pola cal as células saen prematuramente do seu curso natural de envellecemento natural.
Senescencia celular e duración da vida
Como se dixo anteriormente, a senescencia non é universal. Antes pensábase que a senescencia non ocorría en organismos unicelulares que se reproducen por mitose. Pero as investigacións recentes debuxan un panorama máis complexo. Unha célula pode acumular danos relacionados coa idade. Na mitose os residuos non son repartidos equitativamente entre as células fillas, senón que pasan a unha das células deixando a outra limpa. Co paso de sucesivas xeracións a poboación celular convértese nun mosaico de células a metade das cales non envelleceron e o resto ten diversos graos de senescencia.
Ademais, a senescencia celular non se observa en todos os organismos, incluíndo as plantas perennes, esponxas, corais, e lagostas. Nas especies nas que se observa senescencia celular, as células finalmente convértense en posmitóticas cando xa non se poden replicar por medio de mitose; é dicir, as células experimentan senescencia replicativa. Investigouse e especulouse moito sobre como e por que algunhas células se fan posmitóticas nalgunhas especies, e tense suxerido que a senescencia celular evolucionou como un mecanismo para impedir o comezo e espallamento do cancro. As células somáticas que se dividiron moitas veces, acumulan mutacións no ADN e están en perigo de converterse en cancerosas se as divisións celulares continúan. Parece que as células senescentes sofren unha conversión a células cun fenotipo inmunoxénico que permite que sexan eliminadas polo sistema inmunitario.
Ultimamente, o papel dos telómeros na senescencia celular espertou grande interese, especialmente en relación cos posibles efectos adversos xenéticos da clonación. O sucesivo acurtamento dos telómeros dos cromosomas en cada ciclo celular tamén se cre que limita o número de divisións da célula, o que contribúe ao envellecemento celular. Algunhas células non envellecen e dise que son "bioloxicamente inmortais". Algúns teorizan que se se descobre cal é a causa exacta que permite a estas células dividirse sen límite, sería posible alterar xeneticamente outras células para que tivesen a mesma capacidade, e isto podería teoricamente aplicarse, mediante terapia xénica, para parar ou reverter o envellecemento, facendo as células e, potencialmente ao organismo enteiro, inmortais.
A lonxitude dos telómeros ten efectos na senescencia; o acurtamento dos telómeros activa amplas alteracións no empalme alternativo do ARN que producen toxinas senescentes como a proxerina, que degrada o tecido e faino máis proclive a fallar na realización da súa función.
As células cancerosas son xeralmente inmortais. Nun 85 % dos tumores, esta evasión da senescencia celular é o resultado da activación á alza dos xenes da telomerase. Esta simple observación suxire que a reactivación da telomerase en individuos saudables podería incrementar grandemente o seu risco de cancro.