miniatura|320 px|Estrutura do sideróforo triacetilfusarinina encapsulando ferro(III) dentro dunha esfera de coordinación tris(hidroxamato). Código de cores: vermello = oxíxeno, gris = carbono, azul = nitróxeno, azul escuro = ferro.
Os sideróforos (do grego: "portador de ferro") son pequenos compostos con alta afinidade para quelar o ferro que segregan microorganismos como bacterias e fungos. Axudan a eses organismos a acumular ferro. Aínda que agora se acepta unha crecente gama de funcións para eles, os sideróforos están entre os axentes con capacidade de unirse ao Fe3+ máis fortes (con maior afinidade) coñecidos. Os fitosideróforos son sideróforos producidos por plantas.
Escaseza de ferro soluble
Malia estar entre os elementos máis abundantes da codia terrestre, o ferro non está doadamente biodispoñible. Na maioría dos ambientes aerobios, como o solo ou o mar, o ferro encóntrase en estado férrico (Fe3+), no cal tende a formar sólidos insolubles con aspecto ferruxento. Para que os nutrientes sexan efectivos, non só deben estar dispoñibles, senón que tamén deben ser solubles. Os microbios liberan sideróforos para capturar ferro destas fases minerais, formando complexos de Fe3+ solubles, que poden ser captados polos mecanismos de transporte activo das súas células. Moitos sideróforos son péptidos non ribosómicos, aínda que varios deles se biosintetizan independentemente.
Os sideróforos son tamén importantes para algunhas bacterias patóxenas para a súa adquisición de ferro. En hóspedes mamíferos, o ferro está estreitamente unido a proteínas como a hemoglobina, transferrina, lactoferrina e ferritina. A estrita homeostase do ferro orixina unha concentración libre duns 10−24 mol L−1, polo que hai unha gran presión evolutiva sobre as bacterias patóxenas para que obteñan este metal. Por exemplo, o patóxeno do carbúnculo (ou ántrax) Bacillus anthracis libera dous sideróforos, chamados bacilibactina e petrobactina, para capturar ferro férrico das proteínas que conteñen ferro. Mentres que a bacilibactina se une á proteína do sistema inmunitario siderocalina, a petrobactina crese que evade o sistema inmunitario e é importante para a virulencia en ratos.
Os sideróforos están entre os compostos coñecidos que se unen máis fortemente ao Fe3+, sendo a enterobactina un dos máis fortes. Debido a esta propiedade, atraeron o interese da ciencia médica para a terapia de quelación de metais, na que o sideróforo desferrioxamina B está adquirindo un uso moi estendido nos tratamentos do envelenamento por ferro e talasemia.
Ademais de sideróforos, algunhas bacterias patóxenas producen hemóforos (proteínas capturadoras que se unen ao hemo) ou teñen receptores que se unen directamente a ferro/hemoproteínas. En eucariotas outras estratexias para aumentar a solubilidade e captación do ferro son a acidificación do ambiente que as rodea (procedemento usado, por exemplo, polas raíces das plantas) ou a redución extracelular de Fe3+ a ións Fe2+, que son máis solubes.
Estrutura
Os sideróforos adoitan formar un complexo estable hexadentado octaédrico preferentemente co Fe3+ comparado con outros ións metálicos que son abundantes de forma natural, aínda que se hai menos de seis átomos doantes, a auga pode tamén coordinar. Os sideróforos máis efectivos son os que teñen tres ligandos bidentados por molécula, formando un complexo hexadentado e causando un menor cambio entrópico que o causado ao quelar un só ión férrico con ligandos separados. O Fe3+ é un forte ácido de Lewis, que prefire bases de Lewis fortes como átomos de oxíxeno neutros ou aniónicos cos cales coordinarse. Os microbios xeralmente liberan o ferro do sideróforo por redución a Fe2+, o cal ten pouca afinidade con eses ligandos.
Os sideróforos clasifícanse xeralmente polos ligandos que usan para quelar o ferro férrico. Os grupos principais de sideróforos son: catecolatos (fenolatos), hidroxamatos e carboxilatos (por exemplo, derivados do ácido cítrico). O ácido cítrico pode tamén actuar como sideróforo. A ampla variedade de sideróforos existente pode deberse a presións evolutivas exercidas sobre os microbios para producr sideróforos estruturalmente diferentes que non se poden transportar polos sistemas de transporte activo doutros microbios nin, no caso de patóxenos, desactivar polo organismo hóspede.
Diversidade Exemplos de sideróforos producidos por varias bacterias e fungos: miniatura|Ferricromo, un sideróforo hidroxamato. upright=2|miniatura|Desferrioxamina B, un sideróforo hidroxamato. miniatura|Enterobactina, un sideróforo catecolato. miniatura|Azotobactina, un sideróforo de ligando mixto. miniatura|Pioverdina, un sideróforo de ligando mixto. miniatura|Yersiniabactina, un sideróforo de ligando mixto.
Sideróforos hidroxamatos Sideróforo Organismo ferricromo Ustilago sphaerogena desferrioxamina B (deferoxamina) Streptomyces pilosus Streptomyces coelicolor desferrioxamina E Streptomyces coelicolor fusarinina C Fusarium roseum ornibactina Burkholderia cepacia ácido rodotorúlico Rhodotorula pilimanae
Sideróforos catecolatos Sideróforo Organismo enterobactina Escherichia coli bacterias entéricas bacilibactina Bacillus subtilis Bacillus anthracis vibriobactina Vibrio cholerae
Ligandos mixtos Sideróforo Organismo azotobactina Azotobacter vinelandii pioverdina Pseudomonas aeruginosa yersiniabactina Yersinia pestis
Ligandos aminocarboxilatos Sideróforo Organismo ácido muxineico Hordeum vulgare (cebada) nicotianamina arroz
Unha lista completa de estruturas de sideróforos (unhas 250) preséntase no Apéndice 1 da referencia.
Funcións biolóxicas
Bacterias e fungos En resposta á limitación de ferro no seu ambiente, os xenes implicados na produción e captación de sideróforos en microbios son desreprimidos, o que leva á fabricación de sideróforos e das proteínas apropiadas para a captación. En bacterias os represores dependentes de Fe2+ únense ao ADN augas arriba dos xenes implicados na produción de sideróforos a altas concentracións de ferro intracelular. A baixas concentracións, o Fe2+ disóciase do represor, o cal á súa vez se disocia do ADN, orixinando a transcrición dos xenes. En bacterias gramnegativas e bacterias grampositivas ricas en AT isto está normalmente regulado polo represor Fur (regulador da captación de ferro), mentres que nas bacterias grampositivas ricas en GC (por exemplo, Actinomycetota) intervén DtxR (represor da toxina diftérica), así chamado porque a produción da perigosa toxina diftérica por Corynebacterium diphtheriae está tamén regulada por este sistema.
Isto vai seguido da excreción do sideróforo no ambiente extracelular, onde o sideróforo actúa como secuestrador e solubiliza o ferro. Os sideróforos son despois recoñecidos por receptores específicos de células na membrana externa da célula. En fungos e outros eucariotas, o complexo Fe-sideróforo pode ser reducido extracelularmente a Fe2+, aínda que en moitos casos o complexo completo Fe-sideróforo é transportado activamente a través da membrana celular. En bacterias gramnegativas, estes son transportados ao periplasma por receptores dependentes de TonB, e son transferidos ao citoplasma por transportadores ABC.
Unha vez no citoplasma da célula, o complexo Fe3+-sideróforo adoita ser reducido a Fe2+ para liberar o ferro, especialmente no caso de ligandos de sideróforos máis febles como hidroxamatos e carboxilatos. O ferro pode liberarse tamén pola descomposición do sideróforo ou outros mecanismos biolóxicos, especialmente no caso de catecolatos como a ferro férrico-enterobactina, cuxa redución potencial é demasiado baixa para axentes redutores como o flavín adenín dinucleótido, polo que cómpre unha degradación encimática para liberar o ferro.
Plantas miniatura|O ácido desoximuxineico, un fitosideróforo.
Aínda que hai suficiente ferro na maioría dos solos para o crecemento das plantas, a deficiencia de ferro das plantas é un problema en solos calcarios debido á baixa solubilidade do hidróxido de ferro(III). O solo calcario supón o 30% do solo agrícola mundial. Nesas condicións as plantas gramíneas (cereais, arroz, herbas) segregan fitosideróforos no solo, un exemplo típico é o ácido desoximuxineico. Os fitosideróforos teñen unha estrutura diferente da dos sideróforos bacterianos e fúnxicos,con dous centros de unión α-aminocarboxilato, xunto cunha soa unidade α-hidroxicarboxilato. Esta última función bidentada proporciona fitosideróforos cunha alta selectividade polo ferro(III). Cando crecen nun solo deficiente en ferro, as raíces das plantas gramíneas segregan sideróforos na rizosfera. Na captura do ferro(III) o complexo ferro–fitosideróforo é transportado a través da membrana citoplasmática usando un mecanismo de simporte de protóns. O complexo ferro(III) é despois reducido a ferro(II) e o ferro é transferido á nicotianamina, a cal, aínda que moi similar aos fitosideróforos, é selectiva para o ferro(II) e non se segrega polas raíces. A nicotianamina transloca o ferro polo floema a todas as partes da planta.
Quelatación en Pseudomonas aeruginosa O ferro é un importante nutriente para a bacteria Pseudomonas aeruginosa; porén, o ferro non está facilmente accesible no seu ambiente. Para superar este problema, P. aeruginosa produce sideróforos para que se unan ao ferro e o transporten. Pero a bacteria que produce os sideróforos non necesariamente recibe o beneficio directo da captación de ferro. O que máis ben ocorre é que todos os membros da poboación celular teñen a mesma probabilidade de acceder aos complexos ferro-sideróforo. A produción de sideróforos tamén require que a bacteria gaste enerxía. Así, a produción de sideróforos pode considerarse como un carácter xenético altruísta porque é beneficioso para o grupo local pero custoso para o individuo. Esta dinámica altruísta require que cada membro da poboación celular contribúa igualmente á produción de sideróforos. Pero ás veces poden ocorrer mutacións que causen que algunhas bacterias produzan menores cantidades de sideróforos. Estas mutacións danlles unha vantaxe evolutiva porque a bacteria pode seguir beneficiándose da produción colectiva de sideróforos sen sufrir o custo enerxético. Deste xeito, pode dedicar máis enerxía ao seu crecemento. Os membros da poboación celular que pode producir eficientemente estes sideróforos adoitan denominarse cooperadores; os membros que producen pouco ou ningún sideróforo denomínanse tramposos. Segundo investigacións realizadas, cando os cooperadores e tramposos crecen xuntos, os cooperadores teñen unha diminución en fitness, mentres que os tramposos teñen un incremento. Observouse que a magnitude do cambio en fitness increméntase co aumento da limitación de ferro. Cun incremento de fitness os tramposos poden gañar na competición cos cooperadores; isto leva a unha diminución global da fitness do grupo, debido á falta de suficiente produción de sideróforos.
Pioverdina e produción de sideróforos en Pseudomonas aeruginosa Nun estudo recente examinouse a produción de pioverdina (PVD), un tipo de sideróforo, na bacteria P. aeruginosa. Este estudo centrábase na construción, modelaxe e simulación de dinámicas da biosíntese de PVD, un factor de virulencia, por medio dunha estratexia sistémica. Esta estratexia considera que a vía metabólica da síntese de PVD está regulada polo fenómeno da percepción do quórum, un sistema de comunicación celular que permite á bacteria coordinar o seu comportamento baseándose na densidade da súa poboación.