Denomínase disxenesia gonadal calquera trastorno conxénito do desenvolvemento do sistema reprodutor caracterizado por unha perda progresiva de células xerminais primordiais nas gónadas en desenvolvemento dun embrión. Un tipo de disxenesia gonadal é o desenvolvemento de gónadas cheas de tecido fibroso non funcional en lugar de tecido reprodutivo, incapaces de producir con normalidade hormonas e gametos. Estas gónadas fibrosas disxenésicas son unha forma de aplasia, e causan unha insuficiencia hormonal que se manifesta cun infantilismo sexual e infertilidade, sen iniciación da puberdade e sen as características sexuais secundarias típicas.
O desenvolvemento gonadal é un proceso principalmente controlado xeneticamente pola combinación dos cromosomas sexuais (XX ou XY), que dirixe a formación das gónadas (ovarios ou testículos).
Para a diferenciación das gónadas cómpre o funcionamento dunha fervenza estreitamente regulada de eventos xenéticos, moleculares e morfoxénicos. Na formación da gónada en desenvolvemento, a produción de esteroides inflúe nos receptores locais e afastados para que se produzan continuos cambios morfolóxicos e bioquímicos. Isto dá lugar a un fenotipo correspondente ao cariotipo (46,XX nas femias e 46,XY nos machos).
A disxenesia gonadal orixínase por unha diferenza de sinalización neste proceso tan estreitamente regulado durante as primeiras etapas do desenvolvemento fetal.
As manifestacións da disxenesia gonadal son dependentes da etioloxía e gravidade das causas subxacentes.
Causas Preséntase disxenesia gonadal nos seguintes casos: Disxenesia gonadal pura 46,XX, tamén chamada disxenesia gonadal XX. Disxenesia gonadal 46,XY, tamén coñecida como disxenesia gonadal XY ou síndrome de Swyer. Disxenesia gonadal mixta, tamén denominada disxenesia gonadal parcial e mosaicismo 45,X/46,XY. Síndrome de Turner, tamén coñecido como 45,X ou 45,X0. Perturbacións endócrinas.
Patoxénese Disxenesia gonadal 46,XX
A disxenesia gonadal 46,XX é característica do hipogonadismo feminino cun cariotipo 46,XX. Presenta ovarios fibrosos disxenésicos con tecidos non funcionais incapaces de producir as necesarias hormonas esteroides estroxénicas. Os baixos niveis de estróxenos actúan no eixe hipotalámico-hipofisario-gonadal sen exerceren ningunha retroalimentación na pituitaria anterior para inhibir a secreción de FSH e LH.
A FSH e a LH son segregadas a elevado nivel. Os niveis aumentados destas hormonas causan que o corpo non comece cos cambios da puberdade, non experimenta a menarquia e non desenvolve as características sexuais secundarias. Se a gónada contén algún tecido ovárico normal, produce certa cantidade de hormonas e pode haber ciclos menstruais.
A disxenesia gonadal 46,XX pode manifestarse debido a diversas causas. A interrupción durante o desenvolvemento ovárico na embrioxénese pode causar disxenesia gonadal 46,XX con casos de cambios no receptor de FSH e mutacións na proteína reguladora aguda esteroidoxénica (proteína StAR) que regula a produción de hormonas esteroides.
Disxenesia gonadal 46,XY
A disxenesia gonadal 46,XY é característica do hipogonadismo masculino con cariotipo 46,XY. Na embrioxénese o desenvolvemento das gónadas masculinas está controlado principalmente polo factor de determinación testicular localizado na rexión de determinación sexual do cromosoma Y (SRY). A gónada masculina depende do SRY e as vías de sinalización iniciadas cara a outros xenes para facilitar o desenvolvemento dos testículos.
A causa da disxenesia gonadal 46,XY poden ser mutacións nos xenes implicados no desenvolvemento testicular, como o SRY, SOX9, WT1, SF1 e DHH. Se un só destes xenes ou unha combinación deles mutan ou son delecionados, a sinalización augas abaixo queda perturbada, o que orixina a formación dun pene e un escroto atípicos.
Submasculinización xenital é o termo técnico para a formación de xenitais indiferenciados parciais ou incompletos en individuos cun xene SRY. In utero, todos os fetos son anatomicamente indiferenciados e diferéncianse despois pola activación dos andróxenos polo SRY.
Unha submasculinización completa ten como resultado o desenvolvemento de vulva cos testículos dento do corpo, onde adoitan estar os ovarios, o que é causado por condicións como a síndrome de insensibilidade a andróxenos completa. Na deficiencia de 5α-redutase 2, os individuos nacen con xenitais femininos normais, pero durante a puberdade, ocorre a diferenciación masculina e a espermatoxénese. A submasculinización xenital parcial pode producirse se o corpo ten unha resistencia parcial a andróxenos, ou se está bloqueado o desenvolvemento xenital, a submasculinización pode tamén ser inducida por certos fármacos e hormonas. A intensidade global da submasculinización pode manifestarse en forma de hipospadias.
O SRY actúa sobre o xene SOX9 que dirixe a formación das células de Sertoli e a diferenciación testicular. Unha ausencia de SRY causa que non se exprese o SOX9 no momento ou concentración usuais, o que leva a unha diminución da produción de testosterona e da hormona antimülleriana.
A diminución dos niveis de testosterona e hormona antimülleriana alteran o desenvolvemento dos ductos de Wolff e o xenitais internos que son claves para o desenvolvemento do tracto reprodutor masculino. A ausencia das hormonas esteroides andróxenas impulsa o desenvolvemento do ducto de Müller e promove o desenvolvemento de xenitais femininos, e se a hormona antimülleriana se suprime ou o corpo é insensible a ela, prodúcese a síndrome do ducto de Müller persistente no que o individuo ten órganos reprodutores parcialmente masculinos e parcialmente femininos.
As gonadas fibrosas disxenésicas poden substituír o tecido testicular por outro parecido ao estroma do ovario carente de folículos ováricos. A disxenesia gonadal 46,XY pode permanecer desapercibida ata que se observa un atraso no desenvolvemento puberal. Aproximadamente o 15 % dos casos de disxenesia gonadal 46,XY portan mutacións de novo no xene SRY, mentres que a causa é descoñecida para a porción restante de persoas con disxenesia gonadal 46,XY.
Disxenesia gonadal mixta
A disxenesia gonadal mixta (ou parcial), tamén coñecida como mosaicismo X0/XY (ou 45,X/46,XY), é unha diverxencia do desenvolvemento sexual asociada cunha aneuploidía dos cromosomas sexuais con mosaicismo, que se caracteriza pola presenza de dúas ou máis liñas de células xerminais.
O grao de desenvolvemento do tracto reprodutor masculino está determinado pola proporción de células da liña xerminal que expresan o xenotipo XY.
As manifestacións da disxenesia gonadal mixta son moi variables presentando asimetría no desenvolvemento gonadal de testículos e ovarios fibrosos disxenésicos, que se explica pola porcentaxe de células que expresan o xenotipo XY. Pode observarse desde unha virilización parcial e xenitais ambiguos ao nacer, ata pacientes que son completamente machos ou femias coas gónadas normais correspondentes.
O testículo disxenésico pode ter unha certa cantidade de tecido funcional que produce determinado nivel de testosterona, o cal causa masculinización.
A disxenesia gonadal mixta non se comprende moi ben a nivel molecular. A perda do cromosoma Y pode ocorrer por delecións, translocacións ou non-disxunción durante a separación dos cromosomas na división celular. A perda de cromosomas ten como resultado a expresión parcial do xene SRY, dando lugar ao desenvolvemento atípico do tracto reprodutor e a alteración dos niveis hormonais.
Síndrome de Turner
A síndrome de Turner, tamén chamada 45,X ou 45,X0, é unha anormalidade cromosómica caracterizada por unha perda parcial ou completa dun dos cromosomas X, dando un número cromosómico de 45, en lugar do normal de 46.
A disregulación na sinalización da meiose para a formación das células xerminais durante a embrioxénese pode resultar en non-disxunción e monosomía X ao non producirse a correcta separación dos cromosomas quer no gameto parental quer durante as primeiras divisións embrionarias.
A etioloxía do fenotipo da síndrome de Turner pode ser o resultado de haploinsuficiencia, na cal unha porción de xenes críticos quedan inactivos durante a embrioxénese. É determinante a falta das rexións pseudoautosómicas, que non están normalmente afectadas pola inactivación do X.Sybert VP, McCauley E (setembro de 2004). "Turner's syndrome". The New England Journal of Medicine 351 (12): 1227–1238. . doi:10.1056/NEJMra030360. As manifestacións clínicas inclúen a amenorrea primaria, hipogonadismo hipergonadotrópico, gónadas fibrosas disxenésicas, infertilidade, e non desenvolvemento de características sexuais secundarias. A síndrome de Turner normalmente non se diagnostica ata que se observa un atraso no comezo da puberdade con estruturas müllerianas na infancia. As características fenotípicas típicas son: estatura baixa, características dismórficas e linfedema ao nacer. As comorbilidades son: defectos cardíacos, de visión e de audición, diabetes e baixa produción de hormonas tiroides.
Perturbacións endócrinas
Os perturbadores endócrinos son substancias que interfiren co sistema endócrino e as hormonas. As hormonas son esenciais para que ocorran moitos eventos comúns da embrioxénese. O desenvolvemento fetal depende da axeitada sincronización da entrega das hormonas para a diferenciación celular e a maduración. As perturbacións poden causar trastornos do desenvolvemento sexual que orixinan a disxenesia gonadal ou cambios nas gónadas.
Diagnose e tratamento Para a diagnose realízase un exame pelviano para comprobar a maduración dos xenitais externos e internos, un exame xeral para buscar os caracteres sexuais secundarios, realízase un cariotipo dos cromosomas, mídense os niveis hormonais da FSH e da LH (que se incrementan en casos de disxenesia XX pura) e faise unha revisión da historia familiar.
O tratamento depende de cada caso, pero xeralmente trátanse os síntomas, xeralmente aplícanse terapias hormonais e moitas veces hai que extirpar cirurxicamente as gónadas disxenésicas se se pensa que poden dexenerar en cancro.
Historia A síndrome de Turner foi descrita por primeira vez independentemente por Otto Ulrich en 1930 e Henry Turner en 1938. O primeiro informe da disxenesia gonadal pura 46,XX data de 1960. A disxenesia gonadal pura 46,XY, tamén coñecida como síndrome de Swyer, foi descrita por primeira vez por Gim Swyer en 1955.
Notas
Véxase tamén Outros artigos Ovotestis Cariotipo
Categoría:Doenzas endócrinas Categoría:Trastornos conxénitos dos órganos xenitais Categoría:Variacións intersexuais