miniatura|300px|Citotoxicidade celular dependente de anticorpos

A citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA ou, na literatura inglesa, ADCC), tamén denominada citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos, é un mecanismo da defensa inmunitaria mediada por células na que unha célula efectora do sistema inmunitario mata unha célula diana a cuxos antíxenos de membrana se uniron anticorpos específicos. É un dos mecanismos por medio dos cales os anticorpos, como parte da resposta inmunitaria humoral, poden actuar para limitar e conter unha infección.

A CCDA é independente do sistema do complemento inmunitario, que tamén lisa dianas pero non necesita a actuación de ningunha outra célula. A CCDA require unha célula efectora, que clasicamente se sabe que é a célula asasina natural (NK) que interacciona con anticorpos inmunoglobulina G (IgG). Porén, os macrófagos, neutrófilos e eosinófilos poden tamén funcionar como mediadoras da CCDA, como ocorre cando os eosinófilos matan certos vermes parasitos ou helmintos con intervención de anticorpos IgE.

En xeral, a CCDA foi normalmente descrita como a resposta inmune a células cubertas de anticorpos que orixina finalmente a lise da célula infectada ou da célula non hóspede. Na literatura recente, a súa importancia en relación ao tratamento de células cancerosas e unha maior comprensión das súas vías enganosamente complexas son asuntos con crecente interese para os investigadores médicos.

Células NK A CCDA típica supón a activación de células NK por anticorpos nunha progresión en varios niveis do control inmunitario. Unha célula NK expresa receptores Fcγ. Estes receptores recoñecen e únense á porción recíproca dun anticorpo, como as IgG, que se une á superficie dunha célula diana infectada por un patóxeno. O máis común destes receptores Fc na superficie da célula NK é CD16 ou FcγRIII. Unha vez que o receptor Fc se une á rexión Fc do anticorpo, a célula NK libera factores citotóxicos que causan a morte da célula diana.

Durante a replicación dun virus, algunhas das proteínas virais exprésanse na membrana da superficie celular da célula infectada. Os anticorpos poden despois unirse a estas proteínas virais. Seguidamente, as células NK que teñen recepores Fcγ recíprocos únense a ese anticorpo, o que induce que a célula NK libere proteínas como a perforina e proteases coñecidas como grancimas, que causan a lise da célula infectada para impedir o espallamento do virus.

Eosinófilos

Os grandes parasitos como os helmintos (vermes) son demasiado grandes como para ser englobados dentro das células e matados por fagocitose. Tamén teñen unha estrutura externa ou integumento que é resistente ao ataque de substancias liberadas por neutrófilos e macrófagos. Unha vez que as IgE cobren estes parasitos, o receptor Fc (FcɛRI) dun eosinófilo recoñece as IgE. Seguidamente, a interacción entre o FcεRI e a porción Fc as IgE unidas ao helminto fai que o eosinófilo se desgranule.

Ensaios in vitro Existen varios métodos de laboratorio para detereminar a eficacia dos anticorpos e células efectoras para desencadear a CCDA. Usualmente, unha liña celular diana que expresa un determinado antíxeno exposto na superficie é incubada con anticorpos específicos para ese antíxeno. Despois do lavado, as células efectoras que expresan o receptor de Fc CD16 son coincubados coas células diana etiquetadas con anticorpos. As células efectoras son as PBMCs (células mononucleares do sangue periférico), das cales unha pequena porcentaxe son células NK (células asasinas naturais); menos a miúdo son células NK purificadas. No curso de poucas horas fórmase un complexo entre o anticorpo, célula diana e célula efectora que causa a lise da membrana celular da célula diana. Se a célula diana estaba precargada cunha etiqueta dalgún tipo, esa etiqueta é liberada en proporción á cantidade de lise celular. A citotoxicidade pode ser cuantificada medindo a cantidade de etiqueta en solución comparados coa cantidade de etiqueta que permanece en células intactas sas.

O método clásico de detectar isto é o ensaio de liberación de cromo-51 [51Cr], mentres que unha alternativa baseada en radioisótopos menos usada é o ensaio de liberación de xofre-35 [35S]. A lise da célula diana determínase medindo a cantidade de radioetiqueta liberada no medio de cultivo celular por medio dun contador gama ou contador de escintilos. Agora utilízanse amplamente diversos métodos non radioactivos. Entre os métodos baseados en fluorescencia están cousas como a etiquetaxe directa cunha tintura fluorescente como a calceína ou a etiquetaxe con europio, que se fai fluorescente cando o Eu3+ liberado se une a un quelador. A fluorescencia pode medirse por medio de fluorómetros multipozo ou por métodos de citometría de fluxo. Hai tamén ensaios baseados en encimas nos cales o contido das células lisadas inclúe encimas celulares como GAPDH que permanecen activos; engadindo un substrato para que o encima poida catlizar unha reacción cuxo produto se pode detectar por luminescencia ou por absorbancia.

Aplicacións médicas

As células NK están implicadas na morte de células tumorais e doutras células que poden carecer de MHC I na súa superfice, o que indica que son unha célula non propia. As células NK compórtanse de xeito similar ás células de memoria inmunitarias debido á súa capacidade de reacción para destruír células non hóspedes só despois de interaccionaren cunha célula hóspede. Como as células NK non son por si mesmas específicas de certas vías de control inmunitario, son utilizadas a maioría das veces na CCDA como destutoras de células máis indiscriminadas que os mecanismos apoptóticos específicos de anticorpos. A capacidade das células NK activadas ex vivo espertou interese para o tratamento de tumores. Despois dos primeiros ensaios clínicos que implicaban a activación por medio de citocinas que produciron escasos resultados e graves efectos secundarios toxicolóxicos, os estudos máis recentes tiveron éxito regulando tumores metastáticos usando proteínas interleucinas para activar a célula NK.

Os efectos contra tumores sólidos dos anticorpos monoclonais trastuzumab e rituximab mostraron en experimentos con ratos que implicaban a CCDA como un mecanismo importante da acción terapéutica. Nos estudos clínicos, o polimorfismo FcgRIII 158V/F interfire coa capacidade de xerar respostas CCDA in vitro durante o tratamento con trastuzumab.

O mieloma múltiple podería tratarse co anticorpo monoclonal daratumumab (Darzalex). Os estudos con materiais in vitro e materiais do paciente indican que a CCDA é un mecanismo importante, xunto co CDC (citotoxicidade dependente do complemento).

A CCDA utilizada no control inmunitario é normalmente máis útil para as infeccións virais que para as bacterianas debido a que os anticorpos IgG se unen mellor a antíxenos relacionados con virus que a células procariotas. En lugar de que a CCDA elimine toxinas externas, as inmunoglobulinas neutralizan produtos de bacterias infecciosas e recubren células hóspede infectadas nas que se inseriron toxinas bacterianas directamente a través da membrana celular.

O CCDA é tamén importante no uso de vacinas, xa que a creación de anticorpos e a destrución de antíxenos introducidos no corpo hóspede son cruciais para construír a inmunidade por unha pequena exposición a proteínas virais e bacterianas. Exemplos disto son as vacinas que se dirixen contra repeticións de toxinas (RTX) que son estruturalmente cruciais para unha ampla variedade de bacterias que lisan eritrocitos, descritas como hemolisinas. Estas bacterias diríxense contra a porción CD18 dos leucocitos, que historicamente demostraron ter un impacto sobre a CCDA nas células con adhesión deficiente.

Notas

Véxase tamén Bibliografía

Ligazóns externs Universidade de Leicester, Notas sobre a Inmunopatoloxía dos Virus

Categoría:Sistema inmunitario