O receptor da melanocortina 1 (MC1R), tamén coñecido como receptor da hormona estimulante dos melanocitos (MSHR), receptor de péptidos activadores da melanina ou receptor da melanotropina, é un receptor acoplado á proteína G que se une ás hormona peptídicas da glándula pituitaria melanocortinas, entre as que están a hormona adrenocorticotropa (ACTH) e diferentes formas da hormona estimulante dos melanocitos (MSH). Está acoplada á Gαs e regula á alza os niveis de AMP cíclico (AMPc) ao activar a adenilil ciclase en células que expresan este receptor. Exprésase normalmente na pel e nos melanocitos, e en menor grao na materia gris periacueductal, astrocitos e leucocitos. No cancro de pel, o MC1R exprésase abundantemente nos melanomas pero non en carcinomas.
O MC1R é unha das proteínas clave implicadas na regulación da cor da pel e do pelo dos mamíferos. Está localizado na membrana plasmática de células especializadas chamadas melanocitos, que produce o pigmento melanina por medio do proceso da melanoxénese. Controla o tipo de melanina que se vai producir, e a súa activación causa que o melanocito cambie de xerar feomelanina amarela-vermella por defecto a eumelanina marrón-negra.
Nos humanos describíronse varias mutacións de perda de función de MC1R, e as persoas de cabelo vermello (rubias) a miúdo teñen mutacións de perda de función individuais, pero en 2001, non se describiran mutacións activadoras que incrementasen a síntese de eumelanina.
Tamén se informou que o MC1R está implicado no cancro (independente da coloración da pel), procesos de desenvolvemento e susceptibilidade a infeccións e dor.
Funcións
A coloración en mamíferos A proteína MC1R está situada na membrana plasmática, e únese á hormona estimulante dos melanocitos (MSH) liberada pola glándula pituitaria ou hipófise. Cando se activa por unha das variantes da MSH, xeralmente a α-MSH, o MC1R inicia unha complexa fervenza de sinalización que leva á produción de eumelanina. En contraste, o receptor pode tamén ser antagonizado polo péptido sinalizador de agouti (ASIP), que reverte a célula a producir de novo feomelanina amarela ou vermella.
O padrón de bandas agouti amarelas e negras observado no pelo da maioría dos mamíferos é causado pola natureza pulsante da sinalización da ASIP a través do MC1R. Excepcións son os cabalos acastañados con partes de varias cores, que teñen corpos avermellados e patas, crinas e cola negras, nos que a sinalización de ASIP está limitada a rexións determinadas en vez de ser pulsátil. O cabelo humano, que nunca ten bandas ou partes de distintas cores, pénsase que está regulado exclusivamente por unha sinalización de α-MSH a través do MC1R.
A prevalencia do cabelo rubio (avermellado) en humanos varía considerablemente segundo a parte do mundo. Nos Estados Unidos, aproximadamente o 25 % da poboación humana porta o receptor da melacortina 1 (MC1R) mutado que causa este tipo de cabelo. Ao haber un portador por cada catro persoas, a probabilidade de que dúas persoas teñan un neno con ese tipo de cabelo é do 2 % (un de cada 64 casos). As persoas con pencas pero sen cabelo rubio teñen un 85 % de posibilidades de portar o xene MC1R que está conectado co cabelo rubio. As persoas sen pencas e sen cabelo rubio teñen un 18 % de probabilidade de portar o xene MC1R ligado ao pelo rubio. Identificáronse oito xenes en humanos que controlan se o xene MC1R está activado ou non e a persoa vai ter cabelo rubio, é dicir, avermellado.
Coloración en aves O MC1R é responsable dos polimorfismos melánicos en polo menos tres especies non relacionadas: Coereba flaveola (un paseriforme tráupido), Anser caerulescens (un ganso), e Stercorarius parasiticus (unha palleira ártica).
Dor en mamíferos Nos ratos mutantes laranxas amarelados e nos humanos rubios, ambos con MC1R non funcional, ambos os xenotipos mostran redución da sensibilidade a estímulos nocivos dolorosos e un incremento da resposta analxésica a metabolitos da morfina analxésicos. Estas observacións suxiren un papel para o MC1R de mamíferos fóra da célula pigmentada, aínda que non se coñece o mecanismo polo cal a proteína pode regular a sensación de dor.
En ratos cun determinado fondo xenético informouse que os animais que carecían de MC1R tiñan un incremento da tolerancia á capsaicina que actuaba a través do receptor TRPV1 e unha diminución da resposta á dor inflamatoria inducida quimicamente.
Os humanos con mutacións en MC1R necesitan aproximadamente un 20 % máis de anestésico inhalatorio que os controis. A lidocaína mostrou ser moito menos efectiva para reducir a dor noutro estudo en humanos con mutacións en MC1R. miniatura|class=skin-invert-image|Modelo dos receptores da melanocortina e a eritropoese.
Algunhas funcións no desenvolvemento Como os rceptores acoplados á proteína G activan a transdución de sinais en células, non debería sorprender atopar que o MC1R estea implicado no desenvolvemento. Como exemplo a nivel celular, impedir a sinalización por MC1R detén o avance da eritropoese a partir do estadio de célula plicromática (poli-E na figura) ao estadio de célula ortocromtáica (orto-E no diagrama). O mesmo informe mostrou que os anticorpos neutralizantes contra o MC1R impedía a foforilación de STAT5 pola eritropoetina, e que o MC2R e o MC5R estaban tamén implicados, como se mostra no seu modelo.
miniatura|A deficiencia de MC1R e a osteoartrite. Un exemplo a nivel de tecido mostrou a intervención do MC1R no desenvolvemento normal e patolóxico da cartilaxe articular no xeonllo de rato. Neste estudo os autores compararon os ratos normais con ratos que carecían completamente de MC1R. Mesmo sen indución experimental de osteoartrite, os ratos en MC1R tiñan menos cartilaxe articular (como mostra a tinguidura vermella da imaxe). Despois da indución experimental de osteoartrite, o defecto causado polo MC1R era máis pronunciado.
MC1R e infección/inflamación Investigouse a implicación de MC1R nun modelo de rata de vaxinite por Candida albicans. Os autores suxeriron que o MC1R é importante nos proceos antifúnxicos e antiinflamatorios, en parte porque o knockdown por ARN interferente pequeno do MC1R impide case completamente a respostas.
As infeccións nosocomiais teñen unha importancia variable. Unha das máis importantes é a sepse complicada, que foi definida como unha sepse con disfunción de órganos. Informouse que unha variante do MC1R (MC1RR163Q, rs885479) está asociada cunha diminución do risco de desenvolver sepse complicada durante a hospitalización despois dun trauma. Así, se a asociación se confirma, usar como obxectico o MC1R pode converterse nunha opción terapéutica para impedir a sepse grave.
Papel no cancro independente da cor da pel A sinalización de MC1R estimula as vías antioxidantes e de reparación do ADN. Hai polimorfismos dun só nucleótido no MC1R que están asociados coa predisposición ao cancro de pel non melanómico. Informoue que variantes do MC1R, incluso en heterocigotos e independentes dos seus efectos na pigmentación, son factores de risco para o carcinoma de célula basal e o carcinoma de célula escamosa. Unha revisión discutiu o papel dalgunhas variantes do MC1R no melanoma e os carcinomas basal e escamoso independente da produción de pigmento.
Papel na patoloxía dos riles A glomerulonefrite membranosa é unha doenza humana grave que pode tratarse con ACTH, que é un agonista coñecido do MC1R. Nun modelo de ratas da nefrite atopouse que o tratamento cun agonista diferente do MC1R melloraba aspectos da morfoloxía renal e reducía a proteinuria, que poden axudar a explicar os beneficios da ACTH en humanos.
Noutros organismos miniatura|150px|O MC1R do peixe cebra é mediador na resposta dos cromatóforos do peixe sobre a exposición a contornas escuras (arriba) en comparación con contornas claras (abaixo).
O MC1R ten unha función lixeiramene diferente en animais de sangue frío como os peixes, anfibios e réptiles. Aquí, a activación por α-MSH do of MC1R ten como resultado a dispersión de melanosomas cheos de eumelanina polo interior das células pigmentadas (chamadas melanóforos). Isto dálle á pel do animal un ton máis escuro e adoita ocorrer en resposta a cambios ambientais ou no estado de ánimo. Este cambio de cor fisiolóxico implica o MC1R como mediador clave da coloración críptica adaptativa. O papel da unión de ASIP ao MC1R na regulación desta adaptación non está claro; porén, en peixes teleósteos polo menos, o antagonismo funcional proporciónao a hormona concentradora da melanina. Esta sinaliza a través do seu receptor para agregar os melanosomas cara a unha pequena área no centro do melanóforo, o que ten como resultado que o animal ten unha aparencia global máis clara. Os cefalópodos xeran un efecto pigmentario similar, se ben máis drástico, usando músculos para estirar e relaxar rapidamente os seus cromatóforos pigmentados. O MC1R non parece xogar un papel nos cambios de cor rápidos e espectaculares observados nestes invertebrados.
Ligandos Agonistas α-MSH - agonista completo, péptido non selectivo β-MSH - agonista completo, péptido non selectivo γ-MSH - agonista completo, péptido non selectivo ACTH - agonista completo, péptido non selectivo Afamelanotide - agonista completo, péptido non selectivo BMS-470,539 - agonista completo, molécula pequena selectiva Bremelanotide - agonista completo, péptido non selectivo Melanotán II - agonista completo, péptido non selectivo Modimelanotide - agonista completo, péptido non selectivo Setmelanotide - agonista completo, péptido non selectivo.
Antagonistas Péptido sinalizador de agouti - antagonista, péptido non selectivo.
Xenética da pigmentación A expresión do xene MC1R está regulada polo factor de transcrición asociado á microftalmia (MITF). As mutacións do xene MC1R poden crear un receptor que sinaliza constantemente, mesmo cando non están estimulados, ou poden facer diminuír a actividade do receptor. Os alelos do xene MC1R constitutivamene activos hérdanse como dominantes e dan lugar a pelame de cor negra, mentres que os alelos do MC1R disfuncional son recesivos e resultan en pelame de cor clara. Informouse de variantes de MC1R asociadas con cores de pelame/plumaxe negra, vermella/amarela e branca/crema en numerosas especies animais, incluíndo:
Rato de laboratorio Cans Grandes felinos Cabalos Vacas Galiñas Coereba flaveola (paxaro) Falco rusticolus (falcón xerifalte) Ursus americanus kermodei (oso) Chaetodipus intermedius (roedor) Coellos domésticos Arctocephalus gazella (otárido antártico) Mamut
Un estudo de individuos non emparentados británicos e irlandeses demostoru que un 80 % das persoas de cabelo vermello (rubios) e/ou pel clara que se broncean moi escasamente teñen unha variante disfuncional do xene MC1R. Isto compárase con menos do 20 % en peroas con pelo marrón ou negro, e con menos do 4 % en persoas que mostran unha boa resposta de bronceado.
Asp294His (rs1805009) é un polimorfismo dun só nucleótido (SNP) no xene MC1R que está asociado cos cabelos vermellos (rubios) e o tipo de pel clara. Outros SNPs nese xene son Arg151Cys e Arg160Trp, tamén asociados co cabelo rubio.