A epixenética é, nun sentido amplo, o estudo dos factores non xenéticos que interveñen na determinación do desenvolvemento dun organismo, desde o cigoto ata a forma adulta e a senescencia. Máis especificamente, en xenética, a epixenética é o estudo da regulación herdable da expresión xénica ou fenotipo celular causada por factores que non provocan cambios na secuencia de nucleótidos do ADN. Dese feito procede o nome desta disciplina: epi- (do grego επί, encima) -xenética. O termo foi acuñado por C. H. Waddington para referirse ao estudo das interaccións entre os xenes e o ambiente que se producen nos organismos.Berger SL, Kouzarides T, Shiekhattar R, Shilatifard A. An operational definition of epigenetics. Genes Dev 2009;23:781-783 Os factores epixenéticos causan modificación relevantes de tipo funcional no xenoma, pero sempre sen afectar á secuencia nucleotídica. Estes factores non xenéticos fan que os xenes do organismo se comporten (ou "se expresen") de forma diferente. Exemplos destes cambios son a metilación do ADN e a modificación de histonas, que regulan a expresión xenética de xenes que non sufriron cambios na súa secuencia. Ademais, hai probas concluíntes de que estes cambios son herdables, é dicir, pasan de pais a fillos, xa que poden permanecer na célula despois de experimentar sucesivas mitoses e perdurar durante moitas xeracións.
Un exemplo de cambio epixenético en eucariotas é a regulación da diferenciación celular. Durante a morfoxénese, e sen que basicamente cambie a secuencia xénica, as células nai ou troncais totipotentes orixinan varias liñas pluripotentes no embrión, que á súa vez se converten en células completamente diferenciadas. Deste modo, un cigoto dá lugar a moitos tipos celulares, como neuronas, células musculares, epiteliais, endoteliais etc. a medida que se divide por mitose, e se activan uns xenes e desactivan outros.
En 2011, demostrouse que a metilación do ARN mensaxeiro ten un papel fundamental na homeostase enerxética do organismo. Na obesidade asociada ao xene FTO está implicada a desmetilación da N6-metiladenosina no ARN. Isto abre unha grande expectativa no campo da epixenética do ARN.
Recentes estudos sobre irmáns xemelgos tanto monocigóticos coma dicigóticos proporcionaron tamén evidencias de influencia epixenética nos humanos.
Orixe do termo miniatura|dereita|Mecanismos epixenéticos. O termo epixenética (como en "paisaxe epixenética") foi orixinalmente acuñado por C. H. Waddington en 1942. Cando Waddington acuñou o termo non se sabía case nada da natureza física dos xenes e o seu papel na herdanza; el usouno como un modelo conceptual de como os xenes poderían interaccionar co que os rodea para producir un fenotipo.
Robin Holliday definiu epixenética como "o estudo dos mecanismos de control temporal e espacial da actividade xénica durante o desenvolvemento de organismos complexos." Neste sentido a epixenética pode usarse para describir calquera cousa distinta da secuencia do ADN que inflúe no desenvolvemento dun organismo.
O uso moderno da palabra en moitos contextos científicos é máis restrinxido, e refírese aos caracteres herdables (ao longo das sucesivas divisións celulares e ás veces transxeracionalmente) que non implican cambios na secuencia de ADN subxacente.
O epixenoma é a información epixenética global dun organismo.
Aplicacións Dependendo da disciplina biolóxica, o termo epixenética ten distintos significados:García Azkonobieta, T.(2005). Evolución, desarrollo y (auto)organización. Un estudio sobre los principios filosóficos de la evo-devo : tesis doctoral dirigida por Miren Arantzazu Etxeberria Agiriano. Universidad del País Vasco, Donostia-San Sebastián. En xenética do desenvolvemento, a epixenética fai referencia aos mecanismos de regulación xenética que non implican cambios na secuencias de ADN; En bioloxía do desenvolvemento, o termo epixenética fai referencia á dependencia contextual dos procesos embriolóxicos. O contexto inclúe factores epixenéticos tanto internos (materiais maternos, propiedades xenéricas físicas e autoorganizativas das células e os tecidos, procesos de regulación xenética, dinámica celular e dos tecidos) como externos (temperatura, humidade, luz, radiación...); En bioloxía evolutiva, o termo herdanza epixenética engloba os mecanismos de herdanza non xenéticos; En xenética de poboacións emprégase a expresión variación epixenética para denominar a variación fenotípica que resulta de diferentes condicións ambientais (norma de reacción). Os cambios epixenéticos son cambios reversibles do ADN que fan que uns xenes se expresen ou non se expresen dependendo de condicións exteriores (polifenismo).
A epixenética é o estudo de modificacións na expresión de xenes que non se encontra na secuencia do ADN e estas modificacións son herdables. Unha das fontes de maiores modificacións dos xenes é o ambiente, que pode afectar a un ou varios xenes con múltiples funcións. Por medio da regulación epixenética pódese observar como é a adaptación ao medio ambiente dada pola plasticidade do xenoma, o cal ten como resultado a formación de distintos fenotipos dependentes do medio ambiente ao que se expoña o organismo. Estas modificacións que se dan presentan un alto grao de estabilidade e ao ser herdables isto permite que se poidan manter nunha liñaxe celular por moitas xeracións. Isto é importante xa que cando hai erros nas modificacións se poden xerar doenzas que perduren nunha familia por moito tempo.
A regulación epixenética pode darse por cambios na conformación da cromatina debidos á interacción desta coas histonas. Este é un nivel chave de regulación, xa que o estado no que está a cromatina determina o momento, o lugar e a forma en que un xene pode expresarse ou non expresarse. Se o grao de condensación dunha rexión da cromatina é alta os elementos de transcrición non poden acceder a esa rexión do ADN e o xene non se transcribirá; é dicir, o xene é silenciado. Pero se a cromatina non está condensada os activadores de transcrición pódense unir ás rexións promotoras para que teña lugar a transcrición do xene. Esta é unha das formas de regulación do xenoma. Determinouse que hai tres procesos epixenéticos de regulación: metilación do ADN, modificación das histonas e efecto dos ARN pequenos non codificantes.
Xenética do desenvolvemento A estrutura molecular interna dos cromosomas dividiuse en tres capas:
1. Xenes codificadores de proteínas: Son os depositarios básicos da herdanza.
2. Xenes non codificadores: Estes xenes son importantes para a herdanza e o desenvolvemento de enfermidades e orixinan ARN activos, que alteran o funcionamento dos xenes codificadores.
3. Capa epixenética da información: Factores que non alteran a secuencia do ADN pero inflúen na súa expresión. É fundamental para o desenvolvemento, o crecemento, o envellecemento e o cancro. Os mecanismos epixenéticos poden integrar sinais xenómicos e ambientais para controlaren o desenvolvemento dun fenotipo particular, polo que están intimamente ligados coa plasticidade fenotípica e a saúde.Gilbert, S. F., & Epel, D. (2009). Ecological Developmental Biology. Sunderlad: Sinauer Associates Inc.
As "epimutacións" (cambios na regulación epixenética), segundo algunhas teorías, darían orixe a moitas doenzas, como a esquizofrenia, ou explicarían as diferenzas entre xemelgos idénticos, que teñen idénticas secuencias de ADN.
As variacións epixenéticas controlan a actividade dos xenes; por exemplo, se é alta a concentración de substancia "X", a actividade será alta. O código epixenético está constituído por un sistema de moléculas unidas ao ADN ou ás histonas, un código de histonas gobernaría a expresión dos xenes porque as colas proteicas das histonas catalizan unha gran variedade de adicións químicas, como a adición de acetilos que amplifican a expresión de xenes veciños.
Mecanismos epixenéticos de regulación xénica Os cambios epixenéticos poden modificar a activación e certos xenes, pero non a secuencia do ADN. Ademais, as proteínas da cromatina asociadas co ADN poden ser activadas ou silenciadas. Este é o modo en que as células diferenciadas nun organismo multicelular expresan só os xenes que son necesarios para a súa propia actividade. Os cambios epixenéticos consérvanse cando a célula se divide. A maioría dos cambios epixenéticos só ocorren durante a vida dun organismo e non pasan á seguinte xeración, pero observáronse casos en que algúns cambios epixenéticos poden herdarse dunha xeración á seguinte. Isto formula a cuestión de se os cambios epixenéticos nun organismo poden ou non alterar a estrutura básica do seu ADN, o que sería unha forma de lamarckismo.
Entre os procesos especificamente epixenéticos están: paramutación, bookmarking, impronta xenética, silenciamento de xenes, inactivación do cromosoma X, efecto de posición, reprogramación, transvección, efecto materno, o progreso da carcinoxénese, moitos efectos dos teratóxenos, a regulación da modificación das histonas e a heterocromatina, e as limitacións técnicas que afectan á partenoxénese e á clonación.
A investigación epixenética utiliza unha gran variedade de técnicas biolóxicas moleculares para intentar comprender os fenómenos epixenéticos, como a inmunoprecipitación da cromatina (e outras variantes), hibridación in situ fluorescente, encimas de restrición sensibles á metilación, e outras. Ademais, o uso de métodos bioinformáticos é tamén moi importante (epixenética computacional).
Entre os mecanismos moleculares que interveñen nos cambios epixenéticos das células os principais son: metilación do ADN, modificación de histonas e o ARN non codificante.
Metilación do ADN
miniatura|dereita|Na cromatina o ADN está asociado con histonas formando nucleosomas. A base citosina pode metilarse, e isto permite que a cromatina adopte unha conformación máis cerrada. Un alto grao de metilación está asociado co silenciamento de xenes. Unha forma de controlar o grao de metilación é por medio de efectos ambientais. Nos mamíferos a metionina, colina, ácido fólico e piridoxinas (que son substancias que se obteñen da dieta) teñen como función a adición de grupos metilo. En xeral a metilación dáse en maior grao nas illas CpG do ADN (rexións con gran concentración de citosina e guanina), as cales forman parte da rexión promotora dos xenes. O encima ADN metiltransferase encárgase de establecer e manter os patróns de metilación en colaboración coas proteínas de unión a metil-CpG, que están involucradas en facer as marcas de metilación. Un exemplo de silenciamento de xenes ou grupo de xenes é a inactivación do cromosoma X e a impronta xenética. Na impronta xenética unha das copias do xene (a copia de orixe materna e paterna), pode estar completamente silenciada coa fin de ter unha expresión monoalélica de certos xenes, o que se consegue porque hai un patrón de metilación en función do sexo. Se existen anomalías no silenciamento de certas copias pódense dar cambios no fenotipo que poden orixinar doenzas como no caso da síndrome de Beckwith Wiedemann. Esta síndrome dáse cando as dúas copias do xene IGF2 están activas, é dicir o proceso de impronta xénica non se produciu de forma axeitada ao non silenciar a copia materna, e isto causa a formación de tumores. Determinouse que un índice elevado de metilación de xenes reguladores do ciclo celular e da reparación do ADN leva a unha maior frecuencia na formación de tumores canceríxenos. De igual forma se hai unha baixo nivel de metilación (hipometilación) tamén se presentan enfermidades. Estudos recentes demostraron que a metilación é un mecanismo de defensa contra virus e parasitos para evitar que estes poidan danar o ADN.
Modificación de histonas