Os nodos de Ranvier ou nódulos de Ranvier son as interrupcións (de aproximadamente 1 micrómetro de lonxitude) que aparecen a intervalos regulares na vaíña de mielina dos axóns das neuronas. A vaíña de mielina é un recubrimento de moitas capas, composto principalmente por unha substancia graxa chamada mielina, que envolve os axóns, illándoos eficazmente. Nos nodos de Ranvier, a membrana do axón non ten este illamento e deste modo pode xerar actividade eléctrica, polo que os nodos de Ranvier son moi importantes na transmisión do impulso nervioso de tipo saltatorio. Descubriunos o patólogo e anatomista francés Louis-Antoine Ranvier (1835-1922).
Introdución
Moitos axóns de vertebrados están cubertos por unha vaíña de mielina que permite unha rápida e eficiente condución saltatoria dos potenciais de acción durante a transmisión do impulso nervioso. Os contactos entre as neuronas e as células gliais presentan un alto nivel de organización espacial e temporal nas fibras mielinizadas. As células da glía mielinizadas, que son os oligodendrocitos no sistema nervioso central e as células de Schwann no sistema nervioso periférico, enrólanse arredor dos axóns, envolvéndoos, pero deixando o axolema (membrana do axón) relativamente descuberto a intervalos regulares, orixinando alí os nodos de Ranvier.
Cómpre distinguir entre rexións internodais (entre os nodos de Ranvier) e os bucles paranodais (arredor dos nodos). As membranas gliais internodais están fusionadas formando mielina compacta, mentres que os bucles paranodais cheos de citoplasma das células mielinizantes están enroladas en espiral arredor do axón a ambos os lados dos nodos. Esta organización demanda un estreito control no seu desenvolvemento e a formación de diversas zonas especializadas de contacto entre as distintas áreas da membrana plasmática mielinizante. Cada nodo de Ranvier está flanqueado por rexións paranodais nas que bucles gliais enrolados helicoidalmente están unidos á membrana do axón por unha unión celular de tipo septado. O segmento situado entre os nodos de Ranvier denomínase internodo, e a súa parte máis externa, que está en contacto cos paranodos, denomínase rexión xustaparanodal. Os nodos están encapsulados por microvilli que saen da parte externa da membrana das células de Schwann no sistema nervioso periférico, ou por extensións perinodais dos astrocitos no sistema nervioso central.
Composición molecular e estrutural miniatura|dereita|Diagrama dunha neurona. miniatura|dereita|Fibras nerviosas tinguidas con nitrato de prata. Estrutura Os nodos son os espazos non recubertos situados entre os segmentos con mielina chamados internodos. O tamaño e o espazado dos internodos varía co diámetro da fibra nunha relación optimizada para que se produza unha velocidade de condución máxima. O tamaño dos nodos é duns 1–2 µm e o dos internodos adoita ter un par de micrómetros máis, dependendo do diámetro do axón e o tipo de fibra. A estrutura do nodo e das rexións paranodais que o flanquean son diferentes dos internodos cubertos de vaíña de mielina compacta, pero son moi similares nos sistemas nerviosos central e periférico. O axón está exposto ao ambiente extracelular no nodo e o seu diámetro está reducido. O tamaño diminuído do axón reflicte unha maior densidade de empaquetamento dos neurofilamentos nesta rexión, os cales están menos fosforilados e son transportados máis lentamente. Nos nodos hai maior cantidade de vesículas e outros orgánulos, o cal suxire que hai un colo de botella no transporte no axón en ambas as direccións e sinalización local axonal-glial. Cando se fai un corte lonxitudinal a través dunha célula de Schwann mielinizante nun nodo, obsérvanse tres segmentos distintivos: o internodo, a rexión paranodal, e o nodo propiamente dito. Na rexión internodal, a célula de Schwann ten un anel externo de citoplasma, unha vaíña de mielina compacta, e un anel interno de citoplasma, e o axolema. Nas rexións paranodais, os bucles de citoplasma paranodal contactan con engrosamentos do axolema para formar alí unións de tipo septado. No nodo, o axolema está en contacto con varios microvilli das células de Schwann e contén unha capa citoesquelética densa.
Diferenzas estruturais entre nodos nos sistemas nerviosos central e periférico Aínda que os estudos de criofractura revelaron que o axolema nodal tanto no sistema nervioso central coma no periférico está enriquecido en partículas intramembranosas comparado co dos internodos, hai algunhas diferenzas estruturais que reflicten os seus constituíntes celulares. No sistema nervioso periférico, proxéctanse microvilli especializados desde o anel citoplasmático externo das células de Schwann e aproxímanse moito ao axolema nodal das fibras grandes. As proxeccións das células de Schwann son perpendiculares aos nodos e irradian desde os axóns centrais. Porén, no sistema nervioso central, os que se aproximan aos nodos son un ou varios dos procesos dos astrocitos. Os investigadores atoparon que estes procesos nacen de astrocitos multifuncionais, que son diferentes da poboación de astrocitos dedicados a contactar co nodo. Por outra parte, no sistema nervioso periférico, a lámina basal que rodea as células de Schwann é continua arredor do nodo.
Composición Os nodos de Ranvier conteñen ATPases de Na+/K+, intercambiadores de Na+/Ca2+ e unha gran densidade de canles de Na+ reguladas por voltaxe, que xeran potenciais de acción. Unha canle de sodio consiste nunha subunidade α formadora do poro e dúas subunidades β accesorias, as cales ancoran a canle a compoñentes extracelulare e intracelulares. Os nodos de Ranvier de todo o sistema nervioso conteñen principalmente as subunidades αNaV1.6 e β1. A rexión extracelular das subunidades β pode asociarse consigo mesma e con outras proteínas, como a tenascina-R e as moléculas de adhesión celular neurofascina e contactina. A contactina está tamén presente nos nodos no sistema nervioso central e a interacción con esta molécula potencia a expresión na superficie das canles de Na+. A anquirina únese á espectrina βIV, unha isoforma de espectrina abundante nos nodos de Ranvier e nos segmentos iniciais dos axóns. O sistema nervioso periférico está rodeado polos microvilli das células de Schwann, que conteñen as moléculas ERMs e EBP50, que poden proporcionar unha conexión con microfilamentos de actina. Nos nodos de Ranvier abundan varias proteínas da matriz extracelular, como a tenascina-R, Bral-1, e o proteoglicano NG2, e tamén fosfacán e versicán V2. Nos nodos do sistema nervioso central, entre as proteínas do axón está tamén a contactina; porén, os microvilli das células de Schwann son aquí substituídos polas extensións dos astrocitos perinodais.
Organización molecular A organización molecular dos nodos está especializada na súa función de propagar o impulso nervioso. O nivel das canles de sodio no nodo comparado co dos internodos suxire que o número de partículas intramembrana observadas corresponde a canles de sodio. As canles de potasio están ausentes do axolema nodal, pero están moi concentrados no axolema paranodal e nas membranas das células de Schwann situadas no nodo. A función exacta das canles de potasio non se coñece aínda ben, pero sábese que poden contribuír á rápida repolarización dos potenciais de acción ou xogar un papel vital en tamponar os ións potasio nos nodos. Esta distribución moi asimétrica das canles de sodio e potasio regulados por voltaxe contrasta coa súa difusa distribución nas fibras non mielinizadas.Black, J.A., Sontheimer, H., Oh, Y., and Waxman, S.G. (1995). In The Axon, S. Waxman, J. Kocsis, and P. Stys, eds. Oxford University Press, New York, pp. 116–143.
A rede de filamentos que están debaixo da membrana nodal contén proteínas citoesqueléticas chamadas espectrina e anquirina. A alta densidade de anquirina nos nodos pode ser funcionalmente significativa porque varias das proteínas que se encontran nos nodos comparten a capacidade de poder unirse á anquirina cunha afinidade extremadamente alta. O segmento inicial do axón está enriquecido en todas estas proteínas, incluída a anquirina, o que suxire unha relación funcional. Porén, descoñécese a relación destes compoñentes moleculares coa agrupación de canles de sodio nos nodos. Aínda que hai datos contraditorios dalgunhas moléculas de adhesión celular, doutras tense a certeza de que son moi comúns nas membranas gliais das rexións paranodais, onde contribúen á súa organización e integridade estrutural.
Desenvolvemento dos nodos de Ranvier
Mielinización das fibras nerviosas
Os complexos cambios que sofre unha célula de Schwann durante o proceso de mielinización de fibras dos nervios periféricos foron moi estudados. A envoltura inicial do axón orixínase sen interrupción en toda a extensión da célula de Schwann. Este proceso está secuenciado polo pregamento da superficie da célula de Schwann para que se forme unha dobre membrana das caras opostas da superficie pregada da célula de Schwann. Esta membrana esténdense e envólvese en espiral sobre si mesma moitas veces mentres continúa o pregamento da superficie da célula de Schwann. Como resultado, pode determinarse facilmente o incremento en grosor da extensión da vaíña de mielina en sección transversal. É tamén evidente que cada unha das voltas da espiral aumenta en tamaño no axón a medida que o número de voltas se incrementa. Porén, non está claro se o incremento da lonxitude da vaíña de mielina pode depender só do incremento en lonxitude do axón cuberto por cada volta sucesiva da espiral, como se explicou previamente. Na unión de dúas células de Schwann ao longo dun axón, as direccións da parte lamelar sobresaínte das terminacións de mielina teñen sentido oposto. Esta unión, adxacente ás células de Schwann, constitúe a rexión designada como nodo de Ranvier.
Primeiras fases do desenvolvemento Comprobouse que no desenvolvemento do sistema nervioso periférico exprésase inicialmente a molécula Nav1.2 en todos os nodos de Ranvier en formación. Coa maduración, a expresión de Nav1.3 nos nodos diminúe e é substituída por Nav1.6. Tamén se expresa Naz1.2 durante a formación de nodos no sistema nervioso periférico, o cal suxire que o cambio de subtipos de canles Nav é un fenómeno xeral nos sistemas nerviosos central e periférico. Comprobouse tamén que Nav1.6 e Nav1.2 aparecen xuntas en moitos nodos de Ranvier durante a mielinización temperá. Isto tamén suxire que os agrupamentos temperás de canles Nav1.2 e Nav1.6 están destinados a converterse en nodos de Ranvier. A neurofascina é unha das primeiras proteínas que se acumulan nos nodos de Ranvier de nova formación, e encontrouse que proporciona o sitio de nucleación para a unión da anquirina G, as canles Nav, e outras proteínas. A identificación recente da proteína gliomedina dos microvilli das células de Schwann como unha probable molécula de unión para a neurofascina do axón é unha proba da importancia desta proteína no recrutamento das canles Nav nos nodos de Ranvier. Ademais, Lambert et al. e Eshed et al. tamén indican que a neurofascina acumula antes as canles Nav e seguramente ten papeis fundamentais nos eventos máis iniciais asociados coa formación dos nodos de Ranvier. Así, poden existir múltiples mecanismos que traballen sinerxicamente para faciliatar o agrupamento das canles Nav nos nodos de Ranvier.
Formación dos nodos O primeiro que ocorre parece ser a acumulación de moléculas de adhesión celular como NF186 ou NrCAM. As rexións intracelulares destas moléculas de adhesión celular interaccionan coa anquirina G, a cal serve como áncora para as canles de sodio. Ao mesmo tempo, a extensión periaxonal da célula glial envólvese arredor do axón, dando lugar ás rexións paranodais. Este movemento ao longo do axón contribúe significativamente á formación dos nodos de Ranvier ao permitir a formación de heminodos nas beiras das células gliais veciñas para que se fusionen formando nodos completos.