Az ATP-szintáz mitokondriális F1 α alegysége az ATP5F1A gén által kódolt enzim. Funkció A gén a mitokondriális ATP-szintáz egy alegységét kódolja. Az ATP-szintáz katalizálja az ATP-szintézist a belső membránon át lévő protongradiens révén. Az ATP-szintáz két összekapcsolódó komplexből áll: az F1 oldékony katalitikus magból és a membránon át haladó Fo részből, mely a protoncsatorna. Az ATP-szintáz katalitikus része 5 különböző alegységből (α, β, γ, δ és ε) áll, ezek közül 3 α, 3 β, a többi alegységből 1 van. A protoncsatorna 3 fő alegységből áll (a, b, c). E gén a katalitikus mag α alegységét kódolja. Alternatív splicing révén keletkező, azonos fehérjét kódoló változatokat észleltek. A gén pszeudogénjei a 2., 9. és 16. kromoszómán találhatók.
Szerkezet Az ATP5F1A gén, mely a 18. kromoszóma q karján a 21. sávban van, 13 exonból áll, és bázispár hosszú. Az ATP5F1A fehérje tömege 59,7 kDa, és 553 aminosavból áll. A fehérje az F1Fo ATPáz, más néven V. komplex alegysége, mely 14 sejtmagban és 2 mitokondriumban kódolt alegységből áll. Az ATP5F1A-t a komplex katalitikus F1 alegysége tartalmazza. Az F1 név a „Fraction 1” elnevezésből ered, az Fo („o” betűvel írva, nem 0-val) onnan ered, hogy egy természetes eredetű antibiotikumot, az ezt a részt gátolni képes oligomicint köti. Az F1 nagy transzmissziós elektronmikroszkópban negatív festéssel látható. Ezek 9 nm átmérőjű, a belső mitokondriális membránban szórtan elhelyezkedő részecskék. Eredetileg elemi részecskéknek nevezték, és feltételezték, hogy a mitokondrium egész légzőszerkezetét adják, de Efraim Racker és társai (akik az F1 részecskét 1961-ben először izolálták) kimutatták, hogy a részecske a nem kapcsolt mitokondriumok és a mitokondriumokat ultrahangnak kitéve létrehozott szubmitokondriális részecskék ATPázaktivitásával függ össze. Ez további kísérletek után az ATP-létrehozással is összefüggésbe került.
Funkció A mitokondriális membrán-ATP-szintáz (F1Fo ATP-szintáz) ATP-t állít elő ADP-ből protongradiens jelenlétében, melyet az elektrontranszportlánc enzimjei hoznak létre. Az F-ATPázok 2 szerkezeti doménből állnak, az F1-ből, melyben a membránon kívüli katalitikus mag van, és az Fo-ból, melyben a membrán-protoncsatorna, ezeket egy központi és egy perifériás tönk kapcsolja össze. Katalízis során az ATP-szintézis a központi tönk forgómechanizmusa révén a protontranszlokációhoz kapcsolódik. Az α és β alegységek adják az F1 katalitikus magját. A központi tönk forgása a környező α(3)β(3) alegységek körül ATP-hidrolízishez vezet 3 eltérő katalitikus helyen a β alegységeken. Az α alegység nem rendelkezik katalitikus magas affinitású ATP-kötő helyekkel.
Klinikai jelentőség Az ATP5F1A gént érintő mutációk 22-es kombinált oxidatívfoszforiláció-elégtelenséget (COXPD22) okoznak, ennek tünetei születés előtti növekedési csökkenés, mikrokefália, hipotónia, tüdő-hipertenzió, növekedési elégtelenség, enkefalopátia, szívelégtelenség és magi 4-es típusú mitokondriális V. komplex-hiány. Ez mitokondriális rendellenesség eltérő tünetekkel, melyek közt jelentkezhet diszmorfia, pszichomotoros retardatio, hipotónia, késleltetett növekedés, a kardiomiopátia, májhiperplázia, vese-hipoplázia és megnövekedett laktátszint a vizeletben, a plazmában és az agy-gerincvelői folyadékban.
Az F1 katalitikus mag rezveratrolos inhibíciója növeli az adenozin-monofoszfát- (AMP) szintet, aktiválva az AMP-aktivált fehérjekinázt.
Modellszervezetek
+ Atp5a1 knockout egérfenotípusJellemzőFenotípus Homozigóta életképessége Abnormális Recesszív halál Abnormális Testtömeg AbnormálisSzorongás NormálisNeurológiai eredmény Normális FogáserősségNormális Forró lemez Normális DiszmorfológiaNormális Indirekt kalorimetriaNormális Glükóztolerancia Normális Agytörzsi válasz hangingerre NormálisKettős energiájú röntgen-abszorpciometriaAbnormális Radiográfia Normális Testhőmérséklet NormálisSzemmorfológia NormálisKlinikai kémia Abnormális Hematológia Normális Perifériás limfociták Normális Mikromagteszt NormálisSzívtömeg NormálisSzem-hisztopatológiaNormális Citrobacter-fertőzés NormálisTesztek és elemzések forrásai:Mouse Resources Portal, Wellcome Trust Sanger Institute. Modellszervezeteket használtak az ATP5F1A funkció tanulmányozására. Egy feltételes knockoutcsalád, az Atp5a1tm1a(EUCOMM)Wtsi az International Knockout Mouse Consortium programja keretében jött létre, mely mutagenezisprojekt betegségek állatmodelljeinek létrehozására és kutatóknak való átadására.
A hím és nőstény állatok szabványos fenotípusszűrésen mentek át a deléció hatásainak vizsgálatához. 22 tesztet végeztek mutáns egereken, és 5 jelentős eltérést figyeltek meg. Nem volt homozigóta mutáns embrió. A heterozigóta felnőtt állatokon végzett tesztek alapján a mutáció következményeinek bizonyultak a hipoproteinémia és az alacsony testtömeg.
Jegyzetek
Források
További információk
Kategória:Enzimek