A mitokondriális dinaminszerű 120 kDa-os fehérje az OPA1 gén által kódolt fehérje. E fehérje szabályozza a mitokondriális fúziót és a belső mitokondriális membrán cristáinak szerkezetét, és az ATP-szintézisben és az apoptózisban is részt vesz, és biztosítja a mitokondriumok kis méretét és kerek alakját. A gén mutációi megtalálhatók domináns látóideg-atrófiában (DOA), amely látás-, hallás-, izomösszehúzódás-vesztést és rokon diszfunkciókat okoz. Szerkezet 8 különböző izoformát kódoló mRNS-variánsa ismert, melyek a 4., 4b és 5b exonok alternatív splicingjából származnak. Az izoformák 2 csoportba sorolhatók: a hosszú izoformák (L-OPA1) a belső membránon, a rövidek (S-OPA1) a membránközi tér külső mitokondriális membránhoz közeli részében találhatók. Az S-OPA1 az L-OPA1 proteolízisével keletkezik az S1 és S2 bontási helyeken, eltávolítva a transzmembrán domént.
Az OPA1 transzkriptum alternatív splicingja méregexont okozhat az 5. vagy 5b és 6. exonok közt. Funkció A gén terméke a dinaminnal rokon GTPázokhoz hasonló, magban kódolt mitokondriális fehérje, a mitokondriális hálózat alkotóeleme.. Az OPA1 a belső mitokondriális membránra kerül, ahol a mitokondriális fúziót és a cristák szerkezetét szabályozza. A mitokondriális fúziót a mitofuzin 1-gyel és 2-vel együtt koordinálja, és részt vesz a cristák két L- és egy S-OPA1 által alkotott trimer és más fehérjekomplexek kölcsönhatásával történő újramodellezésében, amely megváltoztatja a cristák szerkezetét. E szabályzó funkciója hozzájárul oxidatív foszforilációban és apoptózisban játszott szerepéhez, mivel ez szükséges a mitokondriális aktivitás fenntartásához alacsony energiájú szubsztrátok jelenlétében. Ezenkívül a mitokondrium OPA1 általi stabilizálása gátolja a mitokondriális diszfunkciót, a citokróm c-felszabadulást és a reaktív oxigénszármazékok termelését, így a sejthalált is gátolja. A mitokondriális SLC25A-transzporterek ez alacsony szinteket észlelhetik, és stimulálhatják az OPA1-oligomerizációt, szorosabbá téve a cristákat, növelve az ATP-szintáz-összeállást és az ATP-termelést. Az OPA1-oligomerizációt gátolhatja apoptotikus válaszból következő sejt, és gátolhatja a mitokondriumok egyesülését. Klinikai jelentőség A gén mutációi összefüggnek az 1-es típusú látóideg-atrófiával, amely autoszomális domináns, fokozatos látásélesség-vesztéssel jár, amely gyakran jogi értelemben vaksághoz vezethet. A domináns látóideg-neuropátia (DOA) például az OPA1 GTPázdoménjének mutációira vezethető vissza, amelynek tünetei szenzorineurális hallásvesztés, ataxia, szenzorimotoros neuropátia, fokozatos külső oftalmoplégia és mitokondriális miopátia. Mivel a mutáció a hallóideg degenerációját okozza, a cochlearis implantátum terápiás módszer lehet hallás- és beszédértés-javításra OPA1-eredetű hallásvesztés esetén.
Az OPA1-et és MFN2-t érintő mitokondriális fúzió összefügghet a Parkinson-kórral.
A Stoke Therapeutics vizsgálta az STK-002 antiszenz oligonukleotidot a DOA kezeléseként. Az STK-002 csökkenti a méregexon bekerülését az OPA1-mRNS-be, növelve az OPA1 fehérje mennyiségét. Kölcsönhatások Az OPA1 kölcsönhat többek közt: adenonukleotid-transzporterekkel, ATP-szintázzal, CHCHD3-mal, mitofilinnel, prohibitinnel, SAMM50-nel, and SLC25A-val. Jegyzetek
További információk
GeneReview/NCBI/NIH/UW entry on Optic Atrophy Type 1 association kjer-france