Biografia Nato a Manila, capitale delle Filippine, nel 1972 si è spostato con la famiglia negli Stati Uniti. Dopo due anni trascorsi a Yonkers (New York), si è trasferito definitivamente a Longmeadow (Massachusetts).
Attivo dal 1986, è conosciuto per essere il chitarrista del gruppo rock statunitense dei Pixies, gruppo da lui cofondato a Boston.
Dopo lo scioglimento del gruppo, avvenuto nel 1993, Santiago ha lavorato come compositore e produttore di colonne sonore televisive e per documentari. Ha inoltre fondato il gruppo The Martinis con la moglie Linda Mallari. Ha collaborato spesso con Frank Black.
Nel 2004 ha preso parte alla reunion dei Pixies.
Dal 2005 al 2006 compone le musiche originali della prima stagione della serie televisiva Weeds.
Discografia parziale Solista Collaborazioni 1993 - Frank Black Frank Black 1994 - Frank Black Teenager of the Year 1994 - Steve Westfield Mangled 1997 - Holly McNarland Stuff 2001 - Frank Black Dog in the Sand 2002 - Frank Black Devil's Workshop 2002 - Holly McNarland Home Is Where My Feet Are 2003 - Frank Black Show Me Your Tears 2004 - Frank Black Frank Black Francis 2004 - Charles Douglas Statecraft (, ) 2005 - Mark Mulcahy In Pursuit of Your Happiness 2009 - The Rentals Songs About Time
Partecipazioni 2000 - AA.VV. Crime + Punishment In Suburbia, con il brano Damaged Little F***ers 2005 - AA.VV. Weeds: Music from the Original Series, con i brani Fake Purse e Birthday Video 2010 - AA.VV. Twistable, Turnable Man: A Musical Tribute To The Songs Of Shel Silverstein, con il brano The Cover Of The Rolling Stone (con Frank Black) AA.VV. Sunshine Tunes, con il brano Water (con Mystic Diversions)
Con i Pixies
Album in studio 1988 - Surfer Rosa 1989 - Doolittle 1990 - Bossanova 1991 - Trompe le Monde 2014 - Indie Cindy 2016 - Head Carrier 2019 - Beneath the Eyrie 2022 - Doggerel
EP 1987 - Come on Pilgrim
Con The Martinis
Album in studio 2004 - Smitten 2004 - The Smitten Sessions
Con The Everybody Album in studio 2009 - Avatar
Singoli 2012 - Demon Oar/Marooned
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