Sin dalla metà degli anni ottanta Byrne ha lavorato praticamente su ogni principale supereroe dei fumetti statunitensi. I suoi lavori più famosi sono stati sugli X-Men e i Fantastici Quattro (per la Marvel Comics) e sul rilancio di Superman nel 1986 (per la DC Comics). Durante gli anni novanta ha prodotto qualche serie creator-owned come i Next Men e Danger Unlimited per la Dark Horse Comics.
Inizi Byrne nacque a Walsall, West Midlands, e crebbe a West Bromwich, Inghilterra, dove visse con i genitori (Frank e Nelsie) e la nonna materna.Byrne, John, "Superman: A Personal View", text article, The Man of Steel #1 (Oct. 1986), DC Comics. Mentre viveva lì, prima che la sua famiglia emigrasse in Canada quando John aveva 8 anni, divenne un appassionato di supereroi guardando in televisione The Adventures of Superman.
Il primo fumetto Marvel Comics che lesse fu Fantastic Four n. 5 del luglio 1962."Avengers Assemble: Question of the Month", Avengers #233 (July 1983) Marvel Comics In seguito avrebbe ricordato di aver pensato "che l'albo fosse superiore a qualsiasi altra cosa la DC Comics pubblicasse all'epoca". Lo stile di disegno di Jack Kirby ebbe un'influenza particolare sul giovane Byrne, che rimase ammirato dalle tavole del maestro.
Nel 1970, mentre frequentava l'Alberta College of Art and Design di Calgary, creò il supereroe parodia Gay Guy per il giornalino scolastico, che scherzava circa gli stereotipi sugli omosessuali che circolavano tra gli studenti d'arte. In questo periodo, pubblicò il suo primo fumetto su ACA Comix n. 1, la storia The Death's Head Knight.
Byrne lasciò il college nel 1973 senza laurearsi. Nell'agosto 1974, ebbe la sua prima esperienza da professionista illustrando un breve racconto di due pagine in bianco e nero apparso in Nightmare n. 20 della Skywald Publications. Iniziò quindi a lavorare come disegnatore freelance per la Charlton Comics.
Marvel Comics John Byrne riferì di essere approdato alla Marvel Comics quando lo sceneggiatore Chris Claremont " ...vide il mio lavoro per la Charlton ed iniziò a chiedermi insistentemente di disegnare qualche sua storia". John iniziò presto a disegnare The Champions e Marvel Team-Up. Disegnò per la prima volta gli X-Men in Marvel Team-Up numero 53.
The Uncanny X-Men Byrne iniziò a collaborare con Claremont a partire da The Uncanny X-Men n. 108 (dicembre 1977). La loro collaborazione, insieme a quella dell'inchiostratore Terry Austin, diede vita a storie classiche come le saghe di Proteus e di Fenice Nera, e la storia Giorni di un futuro passato (Days of Future Past), tra le più apprezzate di sempre dai fan del fumetto. Byrne insistette sul valorizzare il personaggio canadese, Wolverine, e contribuì a una serie di storie per giustificare la sua presenza nel gruppo, rendendo il personaggio uno dei più celebri della Marvel. Con il numero 114, Byrne iniziò anche a scrivere insieme a Claremont le storie, oltre che a disegnarle. Claremont raccontò che "ad un certo punto John ed io eravamo, nel vero senso della parola, veri collaboratori"."The Dark Phoenix Tapes", Phoenix: The Untold Story #1 (Aprile 1984). Note: The indicia lists the publication title as simply Phoenix, with no subtitle. La "Saga di Fenice Nera" del 1980 è una delle storie più memorabili della serie.DeFalco, Tom "1980s" in Gilbert (2008), p. 196: "In January a nine-part story began that changed the X-Men forever...Claremont proposed a story that would show how Jean Grey - one of the original members of the X-Men - had become corrupted by her new Phoenix power. Lo scrittore di fumetti Roy Thomas e lo storico Peter Sanderson fecero notare come questo ciclo di storie possa essere paragonato alla "Trilogia di Galactus" di Stan Lee & Jack Kirby. Un capolavoro nella storia della Marvel, con gli autori all'apice della forma". Byrne ha ripetutamente paragonato la sua collaborazione creativa con Claremont a quella tra Gilbert & Sullivan, e disse che "litigavano di continuo circa la sorte dei personaggi". Byrne creò i personaggi di Alpha Flight,Sanderson "1970s" in Gilbert (2008), p. 189 Proteus,Sanderson "1970s" in Gilbert (2008), p. 190 e Kitty Pryde/Shadowcat Also published in and durante il periodo passato agli X-Men. Una nuova Confraternita di Mutanti Malvagi, capeggiata da Mystica, fu introdotta in Days of Future Past (n. 141-142, gen.-feb. 1981), storia nella quale Kitty Pryde, viaggiando nel tempo, cerca di invertire un futuro distopico causato dall'assassinio di un senatore candidato alla presidenza da parte della Confraternita.DeFalco "1980s" in Gilbert (2008), pag. 200 Byrne ideò una trama dove le Sentinelle venivano raffigurate come un pericolo reale all'esistenza della razza mutante. Byrne lasciò The X-Men con il numero 143 (marzo 1981). Durante il suo periodo alla serie, The X-Men passò da una tiratura bimestrale ad una mensile, grazie al grande aumento delle vendite (che continuarono a lungo anche dopo l'abbandono di Byrne).Thomas and Sanderson, p. 137: "The Uncanny X-Men remained something of a cult book, with a small but devoted following, but as the 1980s continued, sales went up and up. By mid-decade, it was consistently the top-selling comic book not simply at Marvel but in the entire American comics industry."
Alla fine degli anni settanta, mentre era il disegnatore fisso regolare di X-Men, Byrne iniziò a disegnare anche un altro celebre gruppo di supereroi, I Vendicatori (The Avengers). Lavorando principalmente con lo sceneggiatore David Michelinie, egli disegnò i numeri dal 164 al 166 e dal 181 al 191. Byrne e Michelinie idearono insieme il personaggio di Scott Lang in Avengers n. 181 (marzo 1979). I nove numeri di Captain America disegnati da Byrne, dal 247 al 255 (luglio 1980 - marzo 1981), su sceneggiatura di Roger Stern, inclusero il numero 250, nel quale il personaggio rifletteva sul candidarsi alla presidenza degli Stati Uniti d'America.DeFalco "1980s" in Gilbert (2008), pag. 198: "The National Populist Party asked Captain America to run for President of the United States in this issue by writer Roger Stern and artist John Byrne."
Fantastic Four Il secondo lavoro di Byrne per la Marvel dopo gli X-Men furono i Fantastici Quattro (numeri dal 232 al 295, luglio 1981-ottobre 1986), testata alla quale lavorò per ben cinque anni, periodo che viene generalmente considerato il migliore per la serie dopo la "golden age" di Stan Lee & Jack Kirby. Byrne disse che il suo obiettivo era quello di "mettere indietro le lancette dell'orologio ... tornare indietro per ritrovare la freschezza che aveva reso grande il fumetto alla sua uscita".Citato in DeFalco "1980s" in Gilbert (2008), pag. 200: "John Byrne went back to basics with the Fantastic Four and evoked the title's early days of Stan Lee and Jack Kirby." Egli apportò una serie di cambiamenti importanti alla serie: La Cosa fu temporaneamente rimpiazzato da She-Hulk, mentre il personaggio stesso ebbe una propria serie dedicata (n. 1-22, anch'essa scritta da Byrne), e la fidanzata storica della Cosa, Alicia Masters, lo lasciò per mettersi con la Torcia Umana; il personaggio della Ragazza Invisibile venne sviluppato nel membro più potente del quartetto, e la maturazione del suo carattere portò alla transizione del personaggio da "Ragazza" a "Donna" Invisibile;DeFalco "1980s" in Gilbert (2008), pag. 221: "After freeing herself from the Psycho-Man's control, Susan changed her name from the Invisible Girl to the Invisible Woman.", lo storico quartier generale Baxter Building fu distrutto e rimpiazzato dal Four Freedoms Plaza, e l'antagonista storico principale del gruppo, Victor Von Doom, il Dottor Destino, acquisì uno spessore e un'importanza maggiori. Byrne citò molte ragioni per motivare il suo abbandono della serie, incluse ragioni di "politica interna" alla casa editrice.
Alpha Flight Nel 1983, mentre ancora era su Fantastic Four, Byrne iniziò a scrivere e disegnare Alpha Flight, gruppo di supereroi canadesi da lui ideato. Sebbene la serie inizialmente andò molto bene, con il primo numero che vendette copie, Byrne disse che il titolo «non fu mai veramente divertente» e di considerare i personaggi bidimensionali e senza spessore. Uno dei personaggi di Alpha Flight, Northstar, fu comunque il primo supereroe Marvel dichiaratamente omosessuale.Alpha Flight n. 106, 1992. (Archive requires scrolldown)
Indiana Jones Nel 1983 Byrne co-scrisse e disegnò inoltre i numeri 1 e 2 di The Further Adventures of Indiana Jones, con la storia in due parti The Ikons of Ikammanen.
Incredible Hulk Nel 1985, dopo il numero 28 di Alpha Flight, Byrne scambiò la serie con Bill Mantlo, scrittore di The Incredible Hulk. Secondo Byrne, egli aveva discusso ed illustrato le proprie idee per Hulk con l'editor-in-chief Jim Shooter prima di approdare alla serie, ma una volta approdato al fumetto, Shooter rifiutò le sue proposte. Byrne scrisse e disegnò i numeri dal 314 al 319. L'ultimo numero vide il matrimonio tra Bruce Banner e Betty Ross.DeFalco "1980s" in Gilbert (2008), pag. 227: "Dr. Bruce Banner first met Betty Ross in The Incredible Hulk #1 (May 1962) and finally married her in issue #319 by John Byrne."
DC Comics The Untold Legend of the Batman All'inizio del 1980, Byrne eseguì il suo primo lavoro per la DC Comics, disegnando il primo numero della miniserie The Untold Legend of the Batman. Byrne aveva sempre voluto disegnare Batman, ed ebbe disponibile una finestra temporale di tre mesi durante la quale non era sotto contratto con la Marvel. Venuto a conoscenza della serie Untold Legend, Byrne contattò l'editore Paul Levitz per esprimere il suo interesse al progetto. La DC prese in seria considerazione la sua offerta, ma fu soltanto alla fine del secondo mese di pausa di Byrne che John ricevette la sceneggiatura del primo numero con l'incarico di disegnarlo. Byrne disse a Levitz che ormai non aveva più il tempo necessario per disegnare tutta la miniserie, nonostante la DC si offrisse di raddoppiargli il compenso. Byrne disegnò quindi solo il primo numero, che venne inchiostrato da Jim Aparo.
Superman - The Man of Steel Verso la fine del suo periodo alla Marvel, Byrne venne ingaggiato dalla DC Comics per rilanciare il personaggio di punta della casa editrice, Superman.Manning, "1980s", in Dolan, pag. 221. "In the six-issue miniseries entitled [The] Man of Steel, the mammoth task of remaking Superman fell to popular writer/artist John Byrne...The result was an overwhelming success, popular with fans both old and new." Il tutto faceva parte di una più ampia operazione di ristrutturazione e rinnovamento della compagnia a seguito della miniserie Crisis on Infinite Earths. In particolare, il rinnovo operato da Byrne sul personaggio di Superman ottenne ampia risonanza e copertura mediatica anche al di fuori del ristretto mondo degli appassionati di fumetti, con articoli sul Time e sul The New York Times.
All'epoca, Byrne disse: «Sto riportando Superman alle sue origini ... Si tratta, in definitiva, del Superman di Siegel e Shuster che incontra quello della Fleischer nel 1986».
Byrne ridusse significativamente i poteri di Superman (sebbene restasse uno degli eroi più potenti sulla Terra), eliminò la Fortezza della Solitudine e il supercane Krypto, mantenne in vita Jonathan e Martha Kent anche nell'età adulta di Clark in modo che potessero godere dei trionfi del figlio adottivo, e fornirgli consigli e conforto quando ne aveva bisogno. Inoltre Byrne utilizzò l'idea di Marv Wolfman di rendere Lex Luthor un uomo d'affari di successo oltre che un genio scientifico logorato dal desiderio di vendetta nei confronti di Superman. Byrne "cancellò" il periodo adolescenziale di Clark Kent come Superboy; nella sua versione della storia, Clark non indossa il costume da supereroe fino all'età adulta.