Si definisce malattia renale cronica (MRC) ogni condizione patologica che interessi il rene e che possa provocare perdita progressiva e completa della funzione renale o complicanze derivanti dalla ridotta funzione renale. La malattia renale cronica si definisce anche come presenza di danno renale, evidenziato da particolari reperti laboratoristici, strumentali o anatomo-patologici, o ridotta funzionalità renale che perduri da almeno 3 mesi, indipendentemente dalla patologia di base.
La naturale conseguenza della MRC è rappresentata dallinsufficienza renale cronica (IRC), ossia dalla perdita progressiva e irreversibile della funzione renale. Nei suoi stadi più avanzati (dal terzo in poi, secondo la stadiazione K-DOQI) la malattia renale cronica si identifica con l'insufficienza renale cronica, cioè con la riduzione della funzione di filtrazione dei reni, quantificabile con la clearance della creatinina o con varie formule che stimano la velocità di filtrazione glomerulare. La perdita completa della funzione renale rende necessario un trattamento sostitutivo, rappresentato dalla dialisi o dal trapianto.
Fisiologia I reni hanno quattro funzioni essenziali, che si possono schematizzare così: Regolazione della quantità di acqua ed elettroliti contenuti nell'organismo (equilibrio idroelettrolitico) Regolazione dell'equilibrio acido-base (concorrono al mantenimento del giusto pH del sangue) Eliminazione di alcune sostanze prodotte dal metabolismo (come urea, creatinina, acido urico) o immesse dall'esterno (farmaci e tossici) Produzione di ormoni. Fra i più importanti ricordiamo la renina, coinvolta nella regolazione della pressione arteriosa, l'eritropoietina, che stimola la produzione dei globuli rossi e le prostaglandine, che concorrono, tra le altre funzioni, alla regolazione del flusso ematico nel rene stesso. A livello renale, inoltre, avviene l'attivazione della vitamina D.
La filtrazione del sangue avviene nei glomeruli renali, piccoli gomitoli di capillari dotati di una parete dalle particolari caratteristiche, che funziona come un filtro molto selettivo per il sangue che li attraversa. La capacità di una molecola di attraversare il filtro glomerulare dipende in primo luogo dalle sue dimensioni: molecole piccole come sodio e urea lo attraversano facilmente, a differenza di molecole più grandi come la maggior parte delle proteine. Anche la carica elettrica è importante: poiché la barriera glomerulare è ricca di cariche negative, sarà favorito il passaggio di sostanze con carica neutra o positiva. Il risultato del processo di filtrazione è la formazione di ultrafiltrato o preurina (circa 130-180 litri al giorno). L'ultrafiltrato, quindi, attraversa il tubulo renale, dove la sua composizione viene modificata grazie a processi di riassorbimento e secrezione da parte delle cellule tubulari. In particolare, l'acqua presente nell'ultrafiltrato viene riassorbita per il 99% circa: ecco perché il volume dell'urina prodotta in un giorno è nell'ordine di 1-2 litri. Il prodotto finale di questi processi è rappresentato dall'urina.
Fisiopatologia Meccanismi di compenso Indipendentemente dalla malattia che la provoca, alla base della MRC c'è una progressiva riduzione del numero di nefroni funzionanti. Nelle prime fasi di questo processo i nefroni residui vanno incontro a ipertrofia e tendono a filtrare di più: per questo si osserva un transitorio aumento della velocità di filtrazione glomerulare (iperfiltrazione). Il fattore maggiormente responsabile di questo meccanismo di adattamento è l'angiotensina II, che esercita un'azione di vasocostrizione sull'arteriola efferente del glomerulo; ciò comporta un aumento della pressione idrostatica nel glomerulo, favorendo il processo di filtrazione. Lo svantaggio dell'iperfiltrazione è che essa tende a usurare i nefroni ancora funzionanti, sovraccaricandoli.
Un ulteriore meccanismo di compenso che può instaurarsi a questo punto è l'aumento della secrezione tubulare, che rappresenta un estremo tentativo da parte del rene per eliminare sostanze di scarto come la creatinina, un prodotto del metabolismo muscolare. Questa, in condizioni normali, è eliminata quasi completamente per filtrazione glomerulare. Quando però la VFG si riduce sotto i 50 mL/min, la creatinina comincia a essere secreta in quantità significativa dal tubulo. Quando la riduzione di numero dei nefroni supera le capacità di compenso del rene, si manifestano i primi segni laboratoristici dell'insufficienza renale. L'aumento della creatinina sierica oltre i valori "normali" (1,2-1,3 mg/dL) indica che la VFG si è già ridotta del 40-50%. Per questo motivo non è raccomandabile usare il solo dosaggio della creatinina sierica come indice della funzionalità renale.
Nelle fasi più avanzate dell'IRC si osserva inoltre un aumento dei livelli plasmatici di urea; essa rappresenta il prodotto terminale del catabolismo delle proteine e, in condizioni fisiologiche, viene filtrata dal glomerulo e in parte riassorbita dalle cellule del tubulo prossimale. Poiché la funzione tubulare (e quindi il processo di riassorbimento) è conservata nelle prime fasi della malattia, l'aumento dei livelli di urea sarà molto tardivo.
Bilancio idrico Nelle fasi iniziali (stadi 2 e 3 della MRC), l'iperfunzione dei nefroni residui sopra descritta comporta la produzione di urine diluite, con basso peso specifico (minore di 1020). Di questo fenomeno è responsabile anche una ridotta risposta all'ormone antidiuretico (ADH) da parte del tubulo collettore. Molti pazienti, in questa fase, riferiscono poliuria (aumento della quantità di urine prodotte nell'arco della giornata) e nicturia (prevalente produzione di urine, e quindi stimolo alla minzione, durante la notte). Fra gli stadi 3 e 4, per il graduale esaurimento dei meccanismi di compenso, comincia a manifestarsi una moderata ritenzione idrica, con comparsa di edemi declivi. Tale situazione diventa ancora più evidente nello stadio 5.
Alterazioni elettrolitiche Il sodio è il principale ione extracellulare e attraversa liberamente la membrana glomerulare. La maggior parte di esso (oltre il 99%), in condizioni normali, è riassorbita dal tubulo. Il riassorbimento del sodio si accompagna al riassorbimento di una quantità isotonica di acqua, quindi una perdita eccessiva di sodio comporta una perdita eccessiva di acqua, e viceversa. Nelle fasi più avanzate dell'IRC, la ridotta escrezione di sodio può provocare, oltre agli effetti sul compartimento extravascolare (edemi), anche effetti sull'apparato cardiovascolare quali ipertensione sodio-dipendente e scompenso cardiaco congestizio. La complicanza più temibile della ritenzione idrosalina in corso di IRC non trattata è l'edema polmonare.
Al contrario del sodio, quasi tutto il potassio filtrato viene normalmente riassorbito a livello del tubulo prossimale e dell'ansa di Henle; tuttavia, eventuali eccessi di questo ione (dovuti per esempio a un sovraccarico alimentare) possono essere eliminati per secrezione dal tubulo collettore. Quest'ultimo processo è favorito dall'aldosterone. Quando la filtrazione glomerulare si riduce, il potassio tende ad accumularsi nell'organismo; negli stadi avanzati, quando è compromessa anche la funzione tubulare, si osserva quasi sempre iperpotassiemia. Questa è particolarmente pericolosa in quanto può scatenare aritmie cardiache anche mortali.
Effetti sull'equilibrio acido-base Il rene riveste un ruolo fondamentale nel mantenimento dell'equilibrio acido-base. Ogni giorno nell'organismo avviene una produzione endogena di acidi, derivanti soprattutto dal catabolismo delle proteine, per un totale di 50-100 mEq/die. Il rene elimina gli idrogenioni sia secernendoli direttamente a livello del tubulo collettore sotto forma di ioni ammonio (acidità non titolabile), sia riducendo il riassorbimento dei fosfati (acidità titolabile) nel tubulo prossimale; nella stessa sede avviene il riassorbimento del bicarbonato, responsabile del più importante sistema tampone dell'organismo.
Tutti questi processi sono compromessi in corso di IRC; il risultato è la condizione patologica detta acidosi metabolica. Essa si definisce come una alterazione dell'equilibrio acido-base caratterizzata da riduzione primitiva della concentrazione plasmatica dei bicarbonati, con conseguente riduzione del pH ematico a livelli inferiori a 7,38.
Nelle prime fasi dell'insufficienza renale si assiste a un aumento compensatorio della secrezione dell'ammonio da parte dei nefroni residui funzionanti; tuttavia, quando la VFG scende al di sotto di 50 mL/min, anche l'escrezione dell'ammonio si riduce. Contribuisce allo sviluppo dell'acidosi anche la diminuzione del riassorbimento tubulare di bicarbonati.
La concentrazione plasmatica dei bicarbonati tende a ridursi a livelli inferiori a 15 mEq/L, ma solitamente non raggiunge livelli estremamente bassi, poiché questo tipo di acidosi si instaura lentamente, dando il tempo ai meccanismi di compenso di intervenire. L'eccesso di idrogenioni può essere tamponato dalla matrice ossea con mobilizzazione di calcio e fosfati. Questo contribuisce, insieme ad altri fattori, alla graduale insorgenza dell'osteodistrofia uremica.
A causa del compenso, l'acidosi metabolica dell'IRC rimane per lungo tempo asintomatica. L'unico modo per diagnosticarla è eseguire una emogasanalisi sul sangue arterioso, che evidenzierà sempre una riduzione dei bicarbonati e, in caso di scompenso, anche una riduzione del pH del sangue. Nei casi più gravi di scompenso possono manifestarsi dispnea (dovuta a un tentativo di compenso del polmone, che cerca di eliminare acidi sotto forma di CO2), debolezza muscolare, neuropatie periferiche, disturbi del ritmo e della contrattilità cardiaca; in casi particolari, in presenza di patologie concomitanti o di trattamento con farmaci come la metformina, si può giungere allo shock e al coma.
Alterazioni del metabolismo calcio-fosforo Tra le funzioni del rene, come precedentemente accennato, rientra l'attivazione della vitamina D (colecalciferolo) introdotta con la dieta. Questa viene dapprima metabolizzata dal fegato in idrossicolecalciferolo (25-OH-D3), poi a livello renale subisce un'ulteriore idrossilazione che la trasforma nella sua forma attiva (diidrossicolecalciferolo o 1,25-OH-D3). Le funzioni della vitamina D attiva consistono nel favorire l'assorbimento del calcio nell'intestino tenue e la sua deposizione nell'osso. Di conseguenza, una riduzione della vitamina provocherà una tendenza all'ipocalcemia. La vitamina D, inoltre, potenzia l'azione a livello renale del paratormone (PTH), un ormone prodotto dalle paratiroidi, anch'esso responsabile del mantenimento della calcemia. Il paratormone agisce sul tubulo prossimale favorendo il riassorbimento di calcio e aumentando l'escrezione dei fosfati; agisce inoltre sull'osso promuovendo la mobilizzazione del calcio sotto forma di idrossiapatite e stimola l'attivazione renale della vitamina D. In condizioni normali, vitamina D e paratormone agiscono sinergicamente per mantenere la stabilità del calcio plasmatico.
Nell'insufficienza renale cronica, la produzione della vitamina D, e quindi la calcemia, tende a ridursi. Contemporaneamente, la riduzione progressiva della VFG comporta una ridotta escrezione urinaria di fosfato, determinando un aumento dei livelli plasmatici di questa sostanza. La riduzione del calcio plasmatico e l'aumento del fosfato stimolano la produzione di paratormone; questo rappresenta un tentativo di riequilibrare i due ioni regolandone l'escrezione renale. Si instaura così un iperparatiroidismo secondario. Nella MRC moderata l'aumento del PTH riesce ancora a compensare le alterazioni metaboliche; con la riduzione della VFG a meno di 30 mL/min (stadio 4), cominciano a manifestarsi ipocalcemia e iperfosforemia.
Osteodistrofia renale