La paralisi sopranucleare progressiva (PSP) o sindrome di Steele-Richardson-Olszewski è una malattia neurodegenerativa descritta per la prima volta nel 1963. La neurodegenerazione comporta atrofia a livello del mesencefalo e di altre strutture cerebrali tra cui il nucleo subtalamico, il globus pallidus, i nuclei del ponte e la sostanza nera.

Il nome della malattia descrive la localizzazione sopranucleare (con riferimento ai nuclei oculomotori del mesencefalo) delle alterazioni patologiche. Il termine 'nucleo' si riferisce al gruppo di neuroni da cui hanno origine i nervi cranici oculomotori che connettono mesencefalo e muscoli estrinseci dell'occhio. Mentre una paralisi dei nervi oculomotori può essere causata da lesioni dei nervi stessi o da lesioni a livello dei nuclei, nel caso della PSP la causa è localizzata nel cervello, al di sopra di quelle strutture.

Il quadro clinico porta a sintomi tra cui perdita di equilibrio, rallentamento dei movimenti, difficoltà a muovere gli occhi e demenza.

Il quadro istologico è caratterizzato dalla formazione di ammassi neurofibrillari all'interno dei neuroni e depositi patologici nelle cellule gliali. I depositi contengono la proteina tau in stato fosforilato, mentre normalmente questa proteina si trova associata ai microtubuli del citoscheletro. La PSP viene perciò classificata anche come taupatia. Rientra inoltre in un gruppo di disturbi neurologici classificati come "Parkinson-Plus" o "Parkinson atipico" con sintomi che ricordano la malattia di Parkinson, mentre altre caratteristiche sono ben diverse.

La PSP è rara con circa 3 casi per abitanti ed è alla base di circa il 5% dei disturbi con sintomi parkinsoniani come acinesia e rigidità. La durata media della malattia è di circa 5-10 anni e l'età media all'esordio è di circa 65 anni. I maschi hanno leggermente più probabilità di essere colpiti rispetto alle donne. Non è stata trovata alcuna associazione tra PSP e qualsiasi etnia, posizione o occupazione particolare.

Nelle prime fasi può essere difficilmente distinguibile dalla Malattia di Parkinson e tra i primi sintomi e la diagnosi definitiva decorre mediamente un tempo di tre anni.

Eziologia

Le cause della PSP sono solo parzialmente note. Studi genetici suggeriscono una predisposizione genetica, la quale è correlabile in parte a determinati aplotipi della proteina tau. Più raramente la sindrome è a manifestazione chiaramente familiare, è stata riportata inoltre una famiglia con casi sia di PSP sia di degenerazione corticobasale, un altro tipo di taupatia.. Mutazioni del gene della proteina tau sono state descritte solo in casi familiari isolati.. Meno dell'1% di quelli con PSP ha un familiare con lo stesso disturbo. Una variante del gene per la proteina tau chiamata aplotipo H1, situata sul cromosoma 17, è stata collegata alla PSP. Quasi tutte le persone con PSP hanno ricevuto una copia di quella variante da ciascun genitore, ma questo vale per circa i due terzi della popolazione generale. Pertanto, l'aplotipo H1 sembra essere necessario ma non sufficiente a causare PSP. Altri geni, così come le tossine ambientali, sono allo studio come altri possibili fattori che contribuiscono alla causa della PSP.

Oltre alla tauopatia, la disfunzione mitocondriale sembra essere un fattore coinvolto nella PSP. In particolare, gli inibitori del complesso mitocondriale I (come le acetogenine e le chinoline contenute nelle Annonaceae e i rotenoidi) sono implicati nelle lesioni cerebrali simili alla PSP.

Patofisiologia Le cellule cerebrali colpite sono sia neuroni che cellule gliali. I neuroni mostrano grovigli neurofibrillari (NFT), che sono grumi di proteina tau, una parte normale dello scheletro strutturale interno di una cellula cerebrale. Questi grovigli sono spesso diversi da quelli osservati nella malattia di Alzheimer, ma possono essere strutturalmente simili quando si verificano nella corteccia cerebrale. La loro composizione chimica è generalmente diversa, tuttavia, ed è simile a quella dei grovigli visti nella degenerazione cortico-basale. Anche gli aggregati di proteine tau negli astrociti, o astrociti trapuntati, sono considerati diagnostici. A differenza delle NFT globose, possono essere più diffuse nella corteccia. In alcuni casi si osservano corpi di Lewy, ma non è chiaro se si tratti di una variante o di un processo di coesistenza indipendente e, in alcuni casi, la PSP può coesistere con degenerazione cortico-basale, morbo di Parkinson e / o Alzheimer, in particolare con i pazienti più anziani.

Le principali aree del cervello colpite sono:

gangli basali, in particolare il nucleo subtalamico, sostantia nigra e globus pallidus tronco encefalico, in particolare la porzione del mesencefalo dove risiede il movimento oculare "sopranucleare" corteccia cerebrale, in particolare quella dei lobi frontali e del sistema limbico (analogamente alla demenza frontotemporale) nucleo dentato del cervelletto midollo spinale, in particolare l'area in cui risiede un certo controllo della vescica e dell'intestino Alcuni considerano la PSP, la degenerazione cortico-basale e la demenza frontotemporale come variazioni della stessa malattia. Altri li considerano malattie separate. Occasionalmente è stato dimostrato che la PSP coesiste con la malattia di Pick.

Clinica L'esordio può essere aspecifico, con una sindrome extrapiramidale spesso simmetrica e di tipo rigido-bradicinetico, ma nei 2/3 dei casi si ha disturbo dell'equilibrio con tendenza alla retropulsione, instabilità posturale e frequenti cadute. I sintomi della demenza sono inizialmente osservati in circa uno su cinque casi . Più di rado l'esordio avviene con oftalmoplegia e altri segni troncali.

Altri sintomi iniziali comuni sono cambiamenti nella personalità, rallentamento generale dei movimenti e sintomi visivi. I sintomi comportamentali più comuni nei pazienti con PSP comprendono apatia, disinibizione, ansia e disforia.

Altri segni sono di tipo "pseudobulbare": disartria, disfonia, disfagia, con riso e pianto spastico (involontario, non necessariamente corrispondente ai rispettivi stati emotivi). Possono esserci riflessi vivaci o incrementati con fenomeno di Babinski bilaterale. Comuni poi anche i segni di deterioramento cognitivo, talvolta è presente un blefarospasmo.

Alcuni degli altri segni sono la scarsa funzionalità delle palpebre, la contrattura dei muscoli facciali, un'inclinazione all'indietro della testa con irrigidimento dei muscoli del collo, disturbi del sonno, incontinenza urinaria e costipazione. Si possono avere inoltre rarità di ammiccamento ed aprassia oculo-palpebrale.

Sintomi visivi I sintomi visivi sono di particolare importanza nella diagnosi di questo disturbo. I pazienti in genere lamentano difficoltà a leggere a causa dell'incapacità di guardare in basso. In particolare, l'oftalmoparesi sperimentata da questi pazienti riguarda principalmente il movimento volontario dell'occhio e l'incapacità di effettuare saccadi verticali, che è spesso peggio con le saccadi discendenti. I pazienti tendono ad avere difficoltà a guardare in basso o in alto. Questa paresi dello sguardo verticale si correggerà quando l'esaminatore gira passivamente la testa del paziente su e giù per testare i riflessi oculo-vestibolari o testando il movimento oculare involontario, come nel fenomeno di Bell. Il test per i riflessi oculo-vestibolari evidenzia il cosiddetto fenomeno degli occhi di bambola: lo sguardo è immobile anche ruotando passivamente il capo, gli occhi puntano sempre nella stessa direzione - avviene perciò un movimento automatico dei bulbi oculari stimolato dal sistema vestibolare, mentre non è più possibile il controllo volontario del movimento oculare).

Ad un attento esame, movimenti oculari involontarie, orizzontali, saccadici interrompono la fissazione. possono essere visibili quando il paziente si fissa a distanza. Questi sono movimenti sottili, che possono essere confusi con il nistagmo, tranne per il fatto che sono di natura saccadica, senza fase regolare. Sebbene anche individui sani eseguano questi movimenti, i pazienti con PSP eseguono questi movimenti saccaridici con componenti verticali più piccoli. La valutazione di moviementi verticali è particolarmente utile per diagnosticare una paralisi sopranucleare progressiva, poiché questi movimenti distinguono i pazienti PSP da altri pazienti parkinsoniani. Le difficoltà con la convergenza (insufficienza di convergenza), in cui gli occhi si avvicinano mentre si concentrano su qualcosa vicino, come le pagine di un libro, sono tipiche. Poiché gli occhi hanno difficoltà a riunirsi per concentrarsi a brevi distanze, il paziente può lamentarsi di diplopia (visione doppia) durante la lettura.

Mimica facciale Un aspetto facciale caratteristico noto come "segno procero", con uno sguardo spalancato, il solco della fronte con un'espressione accigliata e l'approfondimento di altre pieghe del viso è diagnostico della PSP. Il tutto conferisce al paziente un aspetto attonito con la necessità di muovere il capo per guardare intorno. I movimenti del capo sono però anche ridotti in quanto la rigidità muscolare è spesso particolarmente accentuata a livello del tronco e della muscolatura cervicale. Così, invece della postura flessoria tipica dei parkinsoniani, al contrario nei malati di PSP si ha un atteggiamento in estensione, con rigidità del collo.

Manifestazioni principali:

Oftalmoplegia sopranucleare Distonia al collo parkinsonismo Paralisi pseudobulbare Compromissione comportamentale e cognitiva Squilibrio e difficoltà a camminare Cadute frequenti

Decorso e prognosi Il decorso è lentamente progressivo. Le complicazioni più frequenti sono infezioni delle vie respiratorie, problemi di nutrizione per le difficoltà a deglutire (disfagia) e traumi e fratture causate dalle cadute. La prognosi in soggetti con adeguata assistenza è di circa dieci anni o più dalla presentazione dei primi sintomi.

Diagnosi La diagnosi definitiva richiede l'esame autoptico con la dimostrazione delle caratteristiche alterazioni istologiche sopra descritte. Sono stati definiti alcuni criteri clinici per distinguere una PSP 'possibile' e una PSP 'probabile', anche se l'utilità di questa classificazione viene ancora discussa.

La risonanza magnetica viene spesso eseguita per diagnosticare la PSP. La risonanza magnetica può mostrare atrofia nel mesencefalo con conservazione del ponte che dà l'aspetto di un segno "colibrì" e segno di Topolino.

Tipologie Sulla base dei risultati patologici in casi confermati di PSP, è suddiviso nelle seguenti categorie:

Sindrome di Richardson classica (PSP-RS) Parkinsonismo PSP (PSP-P) e acinesia PSP-pura con congelamento dell'andatura (PSP-PAGF) PSP frontale, sindrome cortico-basale PSP (PSP-CBS), variante comportamentale PSP della demenza frontotemporale (PSP-bvFTD) e afasia progressiva non fluente PSP (PSP-PNFA) PSP-C

Analizzando una serie di casi istologicamente confermati per la tipologia di sintomi presenti sembrano distinguibili due fenotipi di PSP denominati sindrome di Richardson (sintomi come sopra descritti con predominanza di instabilità posturale, cadute, paralisi verticale dello sguardo e deterioramento cognitivo) e PSP-P (PSP-Parkinson, meno frequente e specialmente nelle prime fasi assomigliante alla malattia di Parkinson con inizio asimmetrico, tremore e beneficio della terapia con levodopa). Dettagliati studi istologici indicano inoltre che i due fenotipi si distinguono anche per la distribuzione dei depositi di tau, potrebbero perciò essere entità patologiche distinte.