Il sotalolo è un principio attivo di indicazione specifica contro le aritmie cardiache. Fra i betabloccanti non selettivi, il sotalolo è uno dei più idrosolubili ed è inoltre in grado di bloccare anche il canale del potassio, agendo come un antiaritmico di classe III. Ciò permette l'uso di questo farmaco per fibrillazione atriale in concomitanza a tachiaritmie ventricolari.
Storia del farmaco Il sotalolo è un farmaco che è stato a lungo studiato a causa delle sue uniche proprietà farmacologiche, mostrando sia un'attività betabloccante che bloccante dei canali del potassio. Negli Stati Uniti è stato sintetizzato nel 1960, prima della sintesi del propranololo. In Europa la commercializzazione è iniziata nel 1974, ma solamente per il trattamento dell'ipertensione. L'interesse per le proprietà antiaritmiche risale ai primi anni '80: gli studi sull'aritmia, iniziati nel 1982, hanno condotto la FDA (Food and Drug Administration) ad approvare il sotalolo per il trattamento delle aritmie pericolose per la vita nel 1992. La commercializzazione del sotalolo per uso orale iniziò in seguito nel 1993; la formulazione per via endovenosa è di approvazione più recente.
il sotalolo è ora disponibile in molte aree del mondo tra cui Europa, Australia, Asia Sud-orientale, Nord e Sud America.
Indicazioni terapeutiche L’assunzione di sotalolo è indicata in caso di aritmie ventricolari, sia per il trattamento delle tachiaritmie ventricolari che mettono in pericolo la vita che per il trattamento sintomatico di tachiaritmie ventricolari non sostenute. Trova anche impiego nelle aritmie sopraventricolari, in particolare nella profilassi della tachicardia atriale parossistica, fibrillazione atriale parossistica da rientro nel nodo atrioventricolare attraverso vie accessorie e nel mantenimento del ritmo sinusale dopo fibrillazione atriale.
Posologia e via di somministrazione
Sotalolo per via orale Il trattamento delle tachicardie ventricolari gravi dovrebbe essere iniziato in ambiente ospedaliero, in modo tale da poter monitorare adeguatamente il paziente nel caso di eventuali effetti proaritmici. Nel caso in cui la precedente terapia antiaritmica del paziente dovesse essere sostituita con sotalolo, la somministrazione di quest'ultimo non dovrebbe cominciare prima che siano passate almeno 2-3 emivite del farmaco precedente, per consentirne l'eliminazione ed evitare interazioni. La dose iniziale suggerita è di 160 mg/die in dose singola o in due dosi da 80 mg ogni 12 ore. In caso di necessità il dosaggio può essere aumentato gradualmente, mantenendo intervalli di 2-3 giorni tra un incremento ed il successivo, al fine di consentire il raggiungimento dello stato stazionario e il monitoraggio del tratto QT. La dose massima giornaliera può arrivare a 480-640 mg/die, ma deve essere riservata a pazienti affetti da aritmie ventricolari minacciose, refrattarie alla terapia, previa accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio, in particolare nei riguardi del rischio di torsioni di punta.
Gli eventuali effetti proaritmici di sotalolo possono verificarsi all’inizio della terapia ed ogni qualvolta si aumenti il dosaggio. Per questo motivo, l’inizio del trattamento ed ogni aggiustamento successivo andrebbero preceduti dalla misurazione dell’intervallo QT del paziente, della funzionalità renale (clearance), dell’equilibrio elettrolitico e dell’assunzione concomitante di altri farmaci. È opportuno assicurarsi che, durante il trattamento, la frequenza cardiaca non scenda al di sotto dei 50 battiti/minuto. Per tutta la durata del trattamento i pazienti dovrebbero essere monitorati ad intervalli regolari con ECG standard o con monitor Holter, soprattutto coloro che sono affetti da insufficienza renale. È opportuno aggiustare la dose in caso di peggioramento dell’aritmia o dei parametri dell’ECG, come QT (>25% o >500 ms) o QP (>50%). Sotalolo è un farmaco escreto principalmente per via renale, quindi il dosaggio necessita di una riduzione in funzione della clearance renale. +Correzione della dose di sotalolo nei soggetti con funzionalità renale compromessa.Clearance creatinina (mL/min)Dose raccomandata>60Dose usuale30-601/2 della dose usuale10-301/4 della dose usuale<10Non somministrare
Sotalolo per via endovenosa In Italia non sono approvate formulazioni endovenose di sotalolo in commercio; tuttavia la letteratura disponibile suggerisce che, nelle dosi raccomandate, il sotalolo per via endovenosa può essere somministrato con efficacia negli adulti e può riscontrare anche un uso pediatrico. Come riportato in letteratura, potrebbe essere più efficace di quello orale nella terminazione di aritmie grazie all'abilità di raggiungere maggiori concentrazioni ematiche in un minor tempo. Il sotalolo IV (intravenoso) è stato inizialmente approvato dall'FDA nel 2009 ma la sua disponibilità risale solamente al 2015, quando è stato rilanciato.
Le indicazioni FDA per l'uso del sotalolo per via endovenosa riportano: sostituzione della terapia orale, mantenimento del ritmo del seno in pazienti con fibrillazione atriali e aritmie ventricolari pericolose per la vita. Sotalolo per via endovenosa è approvato nell'uso post-chirurgico e nei pazienti critici quando la ridotta permeabilità intestinale o l'assorbimento gastrointestinale sono insufficienti per raggiungere concentrazioni plasmatiche efficaci. Nel 2015 il sotalolo IV è stato raccomandato per il trattamento delle aritmie complesse dalle linee guida dell'"American Heart Association". Può essere utilizzato nella fibrillazione atriale dopo chirurgia cardiaca, nel trattamento di aritmie ventricolari e sopraventricolari soprattutto in situazioni di emergenza. Sotalolo IV ha infatti dimostrato la capacità di diminuire la frequenza e la gittata cardiaca, senza effetti sul volume eiettato o sulla pressione a livello di atri e capillari polmonari. Tutti questi effetti sono stati riscontrati sia in pazienti sani che con problemi cardaci in diverse condizioni: a riposo, durante esercizio fisico e a basso dosaggio.
Prima dell'inizio della terapia sarebbe opportuno effettuare dei controlli quali l'elettrocardiogramma, la clearance della creatinina e il dosaggio delle concentrazioni sieriche di potassio e magnesio. La somministrazione prevista è un'infusione lenta in 5 ore di 75-150 mg, una o due volte al giorno a seconda della funzionalità renale; le dosi raccomandate dall'FDA sono inizialmente di 75mg in 5 ore che possono essere aumentati fino a 112.5mg/5 ore.
La biodisponibilità è del 93% con un picco nella concentrazione plasmatica dopo 2.5-4 ore; non c'è legame con le proteine plasmatiche e viene escreto immodificato dai reni con un'emivita di 12-16 ore. La somministrazione endovenosa consente il raggiungimento dei livelli terapeutici in pochi minuti; la dose corrispondente è minore di quella orale: +Confronto delle dosi di sotalolo orale ed endovenosoDose per via oraleDose per via endovenosaml corrispondenti80 mg75 mg5 ml120 mg112.5 mg7.5 ml160 mg150 mg10 ml Uno studio riporta l'aumento del tempo di ripolarizzazione ventricolare con 100mg di infusione endovenosa, parametro direttamente dipendente dalla concentrazione ematica di sotalolo. Dalla concentrazione sierica del farmaco dipende anche il rischio di torsioni di punta, correlate al prolungamento dell'intervallo QT. Visto che la rapida somministrazione di sotalolo per via endovenosa porta ad elevate concentrazioni sieriche, bisogna prestare attenzione alle dosi e alla metodica di somministrazione per evitare picchi ematici eccessivi che possono condurre alla morte del paziente.
Uso pediatrico del sotalolo endovenoso Pur non rappresentando un trattamento di prima scelta, il sotalolo per via endovenosa può essere utilizzato per il trattamento delle aritmie ventricolari e sopraventricolari in neonati e bambini. Le motivazioni che hanno condotto agli studi sul sotalolo in ambito pediatrico sono state le poche terapie disponibili per i bambini, la difficoltà nella somministrazione soprattutto nei neonati ed i numerosi effetti collaterali spesso riscontrati nelle terapie classiche con altri antiaritmici. Inoltre il sotalolo orale, pur essendo sicuro ed efficace, presenta una lenta insorgenza dell'effetto che lo rende inadatto a condizioni di emergenza.
La somministrazione endovenosa di sotalolo in infusione continua con una dose di carico di 1mg/kg in 10 minuti seguiti da una dose di mantenimento di 4.5mg/kg al giorno, ha riscontrato buone risposte nei pazienti pediatrici trattati.
Alte dosi (150mg/m2) sono state dimostrate sicure ed efficaci senza allungamento del QT. Altri studi suggeriscono la somministrazione di 30 mg/m2 per 3 volte al giorno (corrispondente a 160mg della dose giornaliera di sotalolo orale negli adulti) che può in seguito essere alzata a 60 mg/m2 a seconda della pressione sanguigna, dell'intervallo QT e della risposta registrata.
Nonostante gli studi ed i risultati presenti sembrino portare a risultati promettenti, sono necessari ulteriori studi sulla somministrazione di sotalolo in ambito pediatrico.
Farmacodinamica Sotalolo è un farmaco antiaritmico con proprietà antipertensive. Sebbene non sia utilizzato come antipertensivo, l'attività betabloccante consente una certa riduzione della pressione sanguigna nei soggetti ipertesi. Il farmaco, nella classificazione dei principi attivi antiaritmici di Vaugham-Williams, rientra nelle classi II (betabloccanti) e III (inibitori dei canali del potassio).
Antagonismo dei recettori beta adrenergici Sotalolo è un antagonista competitivo non selettivo dei recettori beta 1 e beta 2 adrenergici, sprovvisto di attività simpaticomimetica intrinseca (ISA) o stabilizzatrice di membrana. L'azione beta antagonista (limitata all’isomero levogiro) si esplica principalmente a livello del nodo del seno, presso il quale l’inibizione del controllo simpatico aumenta la durata del ciclo pacemaker. Sotalolo, inoltre, riduce la conduzione attraverso il nodo atrioventricolare. Queste proprietà portano ad un effetto inotropo e cronotropo negativo, che riduce il lavoro del cuore e di conseguenza il suo consumo di ossigeno e la sua gittata. Sotalolo inoltre, come gli altri betabloccanti, inibisce la secrezione di renina antagonizzando i recettori beta 1 delle cellule juxtaglomerulari del rene, bloccando a monte il sistema renina-angiotensina-aldosterone portando ad una riduzione della pressione sanguigna nei soggetti ipertesi.
Blocco dei canali del potassio cardiaci Sotalolo appartiene anche alla classe III di Vaugham-Williams in quanto è in grado di diminuire l'attività dei canali del potassio deputati al ripristino del potenziale di membrana a riposo della cellula cardiaca. Questa proprietà si evidenzia tramite il blocco dei canali del potassio hERG, i quali sono i responsabili della corrente rettificante ritardata verso l’esterno (IKr), ovvero l'uscita di ioni K+ che, nella fase 4 del potenziale d'azione del miocita, riporta il potenziale di membrana al valore di riposo. La cellula cardiaca, dunque, impiega più tempo a ripolarizzarsi, di conseguenza ne viene allungato il periodo refrattario, ovvero il lasso di tempo entro il quale non può essere generato un altro potenziale d’azione. Ciò rende la cellula meno sensibile a segnali anomali che causerebbero contrazioni premature. l'attività antiaritmica è condivisa da entrambi gli enantiomeri.
L’attività antagonista presso i recettori beta è evidenziabile già alla dose di 25 mg/die, mentre l’influenza sui canali del potassio si ha solo a partire da 160 mg/die.
Farmacocinetica