Biografia Nato e cresciuto a Ravenna, soprannominato Macio, è stato legato dal 2005 al 2020 a Manuela Raffaetà, modella e poi sua ombrellina. La coppia ha una figlia nata nel 2014.
Dal 2021 vive in Canton Ticino.
Carriera Pilota Gli inizi Incomincia la carriera nelle gare ciclistiche della BMX all'età di 5 anni, disputando anche prove di Coppa del Mondo. A 8 anni passa alle minimoto con le quali nel 1992 e nel 1994 è campione italiano, mentre nel 1993 deve accontentarsi del secondo posto. Scoperto da Loris Reggiani (che fino al termine del 2004 ha gestito gli interessi sportivi del pilota), nel 1996 vince la Coppa Honda. Nel 1997 è stato campione italiano della 125, diventando il più giovane a riuscire in questa impresa.
Motomondiale Classe 125 Nel 1997 diventa anche collaudatore Honda per il mondiale della classe 125; l'infortunio di Mirko Giansanti gli permette di esordire col team Matteoni in un Gran Premio, quello della Repubblica Ceca, il 31 agosto, con un 17º posto. Dopo questa esperienza disputa quattro gare dell'Europeo, vincendone tre. L'anno seguente è pilota ufficiale con la Honda (sempre nel team Matteoni) e, dopo essersi messo in mostra al Mugello sfiorando la vittoria, riesce a vincere due GP, quello d'Olanda corso ad Assen, grazie al quale diviene il più giovane pilota ad aver vinto un Gran Premio di motociclismo all'età di 15 anni e 324 giorni, e quello della Repubblica Ceca svoltosi a Brno, arrivando terzo nella classifica finale con 202 punti: soltanto i giapponesi Kazuto Sakata (che vince il mondiale con 229 punti) e Tomomi Manako (suo compagno di squadra che ottiene 217 punti) lo precedono nella classifica generale. Nel corso della stagione ottiene anche cinque secondi posti (Italia, Francia, Madrid, Imola e Argentina), un terzo posto in Australia e tre pole position (Germania, Imola e Australia).
Nel 1999 Melandri partecipa sempre alla ottavo di litro, correndo per il team Honda Benetton Playlife insieme a Masao Azuma. L'inizio del campionato è però problematico, con 0 punti conquistati nelle prime 3 gare (le prime due saltate per infortunio, mentre nella terza si ritira); in seguito riesce a vincere cinque Gran Premi, in Germania, in Repubblica Ceca, ad Imola, in Australia e in Argentina, ottenendo anche due secondi posti (Italia e Brasile), due terzi posti (Catalogna e Sudafrica) e tre pole position (Germania, Imola e Brasile). Nonostante ciò, arriva secondo in classifica generale, preceduto per un solo punto (227 a 226) dallo spagnolo Emilio Alzamora, che si aggiudica il titolo pur non vincendo nemmeno una gara, classificandosi in 5 occasioni secondo e in altrettante occasioni terzo.
Classe 250
L'anno successivo passa al team ufficiale Aprilia nel mondiale classe 250. Al suo esordio in questa categoria ottiene un 13º posto in Sudafrica. Totalizza 159 punti (frutto tra l'altro di quattro terzi posti consecutivi in Portogallo, Valencia, Brasile e Pacifico) e il quinto posto in classifica generale, alle spalle del francese Olivier Jacque e dei giapponesi Shin'ya Nakano, Daijirō Katō e Tōru Ukawa. Ottiene anche una pole position in Brasile. Con il 3º posto in Portogallo, conquistato a 18 anni e 27 giorni, diviene il più giovane pilota a salire sul podio in 250, superando il precedente primato di Mike Hailwood.
Melandri viene confermato in Aprilia e gareggia nella quarto di litro anche per il 2001; nonostante la prima vittoria ottenuta in 250, nel GP di Germania, ed i 9 podi stagionali è costretto ad accontentarsi del terzo posto in classifica generale con 194 punti, dietro a Daijiro Kato e Tetsuya Harada (suo compagno di squadra all'Aprilia). La sua stagione è infatti condizionata da numerose cadute e relativi infortuni (uno dei quali gli ha impedito di disputare il GP d'Australia). Nel corso della stagione ha ottenuto quattro secondi posti (Sudafrica, Repubblica Ceca, Portogallo e Brasile), quattro terzi posti (Spagna, Francia, Italia e Gran Bretagna).
Nel 2002 il pilota ravennate conquista il titolo mondiale vincendo 9 corse (in Sudafrica, Italia, Catalogna, Paesi Bassi, Gran Bretagna, Germania, Repubblica Ceca, Australia e Comunità Valenciana), di cui 6 consecutive dal Mugello a Brno, e ottenendo 298 punti. In classifica precede Fonsi Nieto ed è proprio vincendo per 7 millesimi di secondo dopo un duello con lo spagnolo che Melandri diventa Campione del mondo alla penultima gara della stagione a Phillip Island. Avendo vinto il mondiale a 20 anni, in quel momento, è stato il più giovane trionfatore della Classe 250, togliendo il record a Valentino Rossi (in seguito questo record è stato superato da Daniel Pedrosa prima e da Jorge Lorenzo poi, che hanno vinto il mondiale 250 a 19 anni). Nel corso della stagione ottiene anche tre secondi posti (Francia, Portogallo e Pacifico) e due pole position (Olanda e Comunità Valenciana).
MotoGP Il mondiale vinto in 250 lo facilita nel passaggio in MotoGP, infatti nel 2003 firma con il team Fortuna Yamaha per guidare una YZR-M1 ufficiale, trovando come compagno di squadra l'esperto Carlos Checa. La stagione non è positiva per Melandri, a causa anche di due cadute che gli impedirono di disputare i GP di Giappone, Sudafrica e Comunità Valenciana. Il primo infortunio avviene nelle prove libere del venerdì del primo GP della stagione 2003, a Suzuka, quando cadendo si frattura entrambe le caviglie. Nel GP d'Australia, invece, dopo essere stato anche in testa alla corsa, cade mentre stava lottando per la seconda posizione, facendosi male alla clavicola e alla spalla destra, rendendo necessaria un'operazione. Il miglior risultato stagionale è stato un quinto posto a Motegi. A fine stagione è 15º con 45 punti.
Nel 2004, con l'arrivo di Valentino Rossi nel team ufficiale, Melandri viene trasferito nella squadra satellite, il team Fortuna Gauloises Tech 3 di Hervé Poncharal, con compagno di squadra Norifumi Abe. Al secondo appuntamento della stagione, a Jerez sul bagnato, va vicino al primo podio, cadendo a 9 giri dalla fine mentre si trovava in terza posizione. Riesce a conquistare il podio alla quinta gara, a Barcellona, quando si piazza dietro Rossi e Sete Gibernau, ripetendosi tredici giorni dopo ad Assen. A fine campionato però è solo 12º in classifica con 75 punti, complici ancora i tanti ritiri e una frattura alla mano che gli impedisce di disputare il GP di Gran Bretagna.
Nel 2005 passa alla RC211V del team Movistar Honda MotoGP di Fausto Gresini, dove nel corso della stagione trova regolarità, arrivando costantemente davanti al compagno Gibernau. Melandri centra il 3º posto a Jerez, in Cina e a Barcellona, il 2º posto ad Assen e in Qatar e alla fine vince 2 gare, in Turchia ed a Valencia, dove vince i duelli rispettivamente con Rossi e Nicky Hayden. Per cinque volte il ravennate si piazza al 4º posto, tra cui la gara del Mugello, dove è stato anche per qualche giro in testa, superando al decimo giro alla staccata della San Donato sia Max Biaggi che Valentino Rossi. A Motegi, Melandri, che si trovava in terza posizione, viene abbattuto dal sopraggiungente Rossi, colpevole di aver ritardato troppo la frenata. A fine campionato, Melandri arriva secondo nel Mondiale dietro a Rossi, totalizzando 70 punti in più di Gibernau (220 a 150).
Nel 2006 Melandri, affiancato da Toni Elías (il binomio verrà confermato anche per la stagione 2007), si è classificato quarto nel mondiale con 228 punti, a una lunghezza dal terzo, Capirossi (che l'ha sopravanzato all'ultima gara), e a 24 punti dal leader Hayden. Melandri si è piazzato 3º a Donington, dopo una "lotta" persa all'ultimo giro con Valentino Rossi, a Laguna Seca e a Motegi; si è piazzato 2º al Sachsenring dove è protagonista di una lunga lotta per il vertice con Rossi, con il quale si alterna varie volte al comando; vince di nuovo in Turchia (per il secondo anno consecutivo), nonostante la quattordicesima posizione in qualifica, dopo un appassionante duello con altri 3 piloti Honda: Casey Stoner (sorpassato alla penultima curva dell'ultimo giro), Daniel Pedrosa e Nicky Hayden. Vince anche a Le Mans rimontando e superando Pedrosa, e sotto la pioggia a Phillip Island. Nel corso della stagione è vittima insieme a Capirossi dell'incidente innescato da Gibernau alla partenza del Gran Premio di Catalogna, per i postumi del quale Melandri non correrà al meglio il successivo Gran Premio d'Olanda.
Nella stagione 2007, quella del passaggio alle moto da 800 cm³, è ancora nel team Gresini, e ottiene 3 podi: sotto la pioggia in Francia arriva secondo, e così anche sull'asciutto in Malesia, dietro al futuro compagno di squadra Stoner; a Laguna Seca (nel giorno in cui ufficializza il suo passaggio al team ufficiale Ducati per la stagione successiva) arriva terzo, nonostante le difficili condizioni fisiche causate da una collisione innescata da Kurtis Roberts nelle qualifiche; a Motegi comanda per metà gara su pista bagnata che si sta asciugando, ma sbaglia il momento del "cambio moto" nella procedura del "flag to flag", terminando la corsa 5º. Nella classifica finale del mondiale si è piazzato 5º a 2 punti dalla Suzuki di John Hopkins che l'ha superato all'ultima gara (189 a 187). In questa stagione però è stato costretto a saltare il GP di Repubblica Ceca a causa di un'ernia cervicale. Durante i tre anni nel team Honda Gresini, Melandri in classifica generale si è sempre classificato primo tra i piloti che gareggiavano con un team satellite.
Nella stagione 2008 ha ottenuto come miglior risultato un 5º posto nel Gran Premio della Cina. Il ravennate, che aveva firmato un biennale con Ducati, visti i risultati non soddisfacenti ottenuti nel corso della stagione ha rescisso il contratto per l'anno 2009, finendo comunque la stagione in sella alla "Rossa" di Borgo Panigale al 17º posto con 51 punti. Dopo il Gran Premio motociclistico di Indianapolis 2008 ha firmato in vista del 2009 per la Kawasaki, che però, a causa della crisi economica internazionale, il 30 dicembre 2008 si è ritirata ufficialmente dalla categoria.
Il 1º marzo 2009, a seguito di pressioni della Dorna, quando tutti gli altri concorrenti del Motomondiale avevano già abbondantemente cominciato i test e lo sviluppo dei nuovi prototipi, viene annunciata la partecipazione di Melandri nel campionato della classe regina con il team Hayate Racing, equipaggiato dalla Kawasaki ZX-RR, ma senza la possibilità di continuare a svilupparla: per confermare lo status di pilota non ufficiale la storica livrea verde viene sostituita da una livrea nera. L'inizio di stagione è buono, visto che si piazza sesto a Motegi (primo tra le moto private), quinto a Jerez e addirittura secondo dietro al vincitore Jorge Lorenzo a Le Mans, su pista bagnata in progressivo asciugamento. In questa occasione Melandri centra il ventesimo podio in MotoGP. Nel corso del successivo Gran Premio, al Mugello, Melandri, partito dalla 15ª posizione, scala la classifica fino ad essere addirittura al primo posto all'undicesimo giro (su ventitré), poco prima che avvenga il "flag to flag" (i piloti vanno ai box a prendere la moto "da asciutto" per via delle mutate condizioni meteorologiche); ma a quel punto con la nuova moto non trova feeling e scivola fino all'undicesima posizione. A Brno incappa nel primo ritiro dell'anno, quando, mentre si trovava in 8ª posizione alla fine del penultimo giro, viene centrato da Mika Kallio. A fine stagione Melandri si classifica decimo nel Mondiale con 108 punti, anche se fino a prima dell'ultima gara di Valencia si trovava in settima posizione.