Giocatore alto e dotato di grande potenza, aveva nel servizio e nel dritto i colpi più efficaci. Ha vinto ventidue titoli nel circuito maggiore, tra i quali gli US Open 2009 e il Masters 1000 di Indian Wells 2018. Ha guidato l'Argentina a conquistare per la prima volta la Coppa Davis nell'edizione del 2016. Ha vinto la medaglia di bronzo alle Olimpiadi di Londra 2012 e quella d'argento alle Olimpiadi di Rio 2016. Ha inoltre raggiunto nel 2009 la finale al Masters di fine anno. Il suo best ranking ATP è stato il 3º posto raggiunto il 13 agosto 2018.
Vittima di diversi infortuni che ne hanno gravemente compromesso la carriera, ha interrotto l'attività agonistica dapprima nel febbraio 2014 per sottoporsi a una serie di delicate operazioni al polso sinistro, rientrando nel circuito nel febbraio 2016, per poi interrompere nuovamente nell'ottobre del 2018 per una frattura alla rotula. Pur non disputando competizioni dal febbraio 2022, si è ritirato ufficialmente dall'attività professionale il 2 dicembre 2024 dopo aver giocato una partita d'esibizione contro Novak Djokovic, vinta per 6-4 7-5 in due ore di match.
Carriera Juniores Inizia a giocare a tennis a sei anni. Nel 2003 vince il Torneo Avvenire battendo in finale Marin Čilić. Da juniores vince quattro titoli e raggiunge la terza posizione mondiale nel gennaio 2005; al torneo ragazzi del Roland Garros 2005 viene sconfitto nei quarti di finale da Andy Murray, in uno scontro tra futuri campioni degli US Open.
2003-2004: inizi tra professionisti Nel 2003 inizia a giocare tornei Satellite e in agosto, non ancora quindicenne, debutta tra i professionisti nel circuito Futures al torneo Argentina F1. Vince il primo incontro in doppio nell'aprile 2004 all'Argentina F1. Dopo quattro sconfitte in singolare a maggio ottiene la prima vittoria e il primo punto nel ranking ATP al torneo Argentina F3. Gioca con una certa frequenza tra i professionisti a partire dall'agosto del 2004.
2005: due titoli Challenger, tre Futures e top 200 Il 6 febbraio 2005 disputa la prima finale Futures al torneo Mexico F1 e perde in tre set da Darko Madjarovski. Alza il suo primo trofeo da professionista il 10 aprile con la vittoria in due set su Jorge Aguilar nella finale del Chile F1 di Santiago del Cile. Nelle tre settimane successive vince altri due titoli superando in finale Thiago Alves al Chile F2 e grazie al ritiro di Damián Patriarca all'Argentina F3. A giugno disputa l'ultimo incontro in carriera nel circuito dei Futures per dedicarsi ai tornei Challenger, e al suo esordio in quello stesso mese raggiunge la semifinale a Reggio Emilia, perdendo in tre set da Martín Vassallo Argüello. Al primo turno del successivo Challenger di Biella sconfigge per la prima volta un top 100, il nº 70 ATP Jarkko Nieminen, si ripete al secondo turno contro il nº 93 Alessio Di Mauro prima di uscire per mano di Irakli Labadze, che vincerà il torneo.
A luglio disputa la prima finale in un torneo Challenger al Torneio Internacional de Tênis Campos do Jordão e cede in due set a André Sá. Il mese dopo fa la sua prima esperienza in un torneo del Grande Slam venendo eliminato al primo turno di qualificazione agli US Open. Il 6 novembre conquista il primo titolo Challenger alla prima edizione del Challenger di Montevideo sconfiggendo in finale Boris Pashanski in tre set. La settimana successiva vince a Guayaquil in coppia con Juan Antonio Marín il primo titolo in carriera in doppio, grazie al forfait prima della finale di Luis Horna / Iván Miranda. Alla fine del 2005 si trova al 157º posto del ranking, ed è il più giovane giocatore tra i top 200.
2006: debutto nel circuito maggiore, tre titoli Challenger e top 100 Nel gennaio del 2006 fa il suo esordio nell'ATP Tour vincendo al primo turno contro Albert Portas a Viña del Mar prima di arrendersi nell'incontro successivo a Fernando González. Subisce quindi altre quattro sconfitte consecutive nei tornei ATP e torna a giocare nei Challenger; ad aprile si aggiudica sia il titolo in singolare che quello in doppio ad Aguascalientes. A maggio debutta in una prova del Grande Slam al Roland Garros superando i tre turni di qualificazione, viene eliminato al primo turno dopo avere strappato un set al nº27 ATP Juan Carlos Ferrero. A luglio rientra nel circuito ATP raggiungendo il terzo turno a Stoccarda e i quarti di finale all'Open di Umago. La settimana successiva vince a Segovia il suo ultimo titolo nel circuito Challenger, sconfiggendo nei quarti il nº27 del mondo Fernando Verdasco e in finale Benjamin Becker.
A fine agosto fa il suo esordio agli US Open e viene eliminato al primo turno da Alejandro Falla. Grazie al secondo turno raggiunto a Mumbai e al terzo turno di Tokyo, il 9 ottobre entra per la prima volta tra i top 100, al 99º posto. La settimana dopo debutta in un torneo ATP Masters Series a Madrid, uscendo al primo turno per mano di Joachim Johansson. Torna a disputare un quarto di finale ATP al torneo di Basilea e si fa rimontare il set di vantaggio dal nº7 del mondo Fernando González. Chiude la stagione al 92º posto del ranking, il più giovane tra i top 100 con i suoi diciotto anni e tre mesi.
2007: primo titolo ATP in doppio, primi incontri vinti negli Slam e prima vittoria su un top 10
All'inizio del 2007 raggiunge la sua prima semifinale ATP al South Australian Open e perde in tre set da Chris Guccione. Vince il suo primo incontro all'Australian Open superando Alessio Di Mauro ed è quindi costretto al ritiro durante il quinto set dell'incontro con Fernando González. L'11 febbraio debutta in Coppa Davis nell'ultima giornata della sfida di Linz contro l'Austria e regala i quarti di finale all'Argentina sconfiggendo in cinque set Jürgen Melzer. In marzo vince a Indian Wells il suo primo incontro in un Masters battendo Gustavo Kuerten. Disputa a Sunrise il suo ultimo Challenger in carriera in preparazione del Miami Open, nel quale supera i top 20 Marcos Baghdatis e Michail Južnyj prima di subire negli ottavi un pesante 0-6, 4-6 dal nº 2 del mondo Rafael Nadal. Nei quarti di Davis persi 4-1 contro la Svezia viene sconfitto nel primo singolare da Robin Söderling ed è ininfluente la sua vittoria su Robert Lindstedt. La stagione sulla terra battuta inizia con i ritiri durante i tornei dell'Estoril e degli Internazionali d'Italia, mentre al Roland Garros il sorteggio lo mette di fronte al primo turno a Nadal, che lo batte in tre set e vincerà il suo terzo Slam parigino consecutivo.
Raggiunge la semifinale in doppio e i quarti di finale in singolare sull'erba del Nottingham Open; vince quindi per la prima volta un incontro a Wimbledon e al secondo turno raccoglie solo 8 giochi contro Federer. La trasferta americana inizia con il primo titolo ATP in un torneo di doppio a Indianapolis, dove in coppia con Travis Parrott sconfigge in finale Tejmuraz Gabašvili / Ivo Karlović in tre set. Al Cincinnati Open supera le qualificazioni e raggiunge gli ottavi prima di essere eliminato da Carlos Moyá. Ottiene le sue prime vittorie agli US Open battendo Nicolas Mahut e Jürgen Melzer, ma al terzo turno subisce una dura sconfitta dal nº3 del mondo Novak Đoković. In ottobre batte per la prima volta un top 10 superando Tommy Robredo al secondo turno del Madrid Masters. Il secondo turno raggiunto al Paris Masters lo porta il 5 novembre al suo miglior ranking con la 44ª posizione, che conserva fino a fine anno, quando sarà il più giovane dei top 50.
2008: primi quattro titoli ATP in singolare, top 10 e finale di Coppa Davis L'infortunio patito a gennaio al secondo turno dell'Australian Open lo costringe a fermarsi fino a marzo. È uno dei molti incidenti che avrebbero contraddistinto la sua carriera, e lo porta a cambiare coach e preparatore atletico. Inizia quindi il sodalizio con il connazionale Franco Davín, che lo porterà a importanti successi. Ripartito dall'81ª posizione del ranking, a maggio deve fermarsi nuovamente per il mal di schiena che lo costringe al ritiro dagli Internazionali d'Italia. Rientra dopo quasi tre settimane e non va oltre il secondo turno al Roland Garros; malgrado si trascini i malanni fino all'estate, il 2008 si rivelerà la stagione della sua definitiva affermazione a livello mondiale.
Dopo avere ritrovato a giugno la condizione migliore raggiunge le semifinali sull'erba del Rosmalen Open, mentre al secondo turno di Wimbledon cede in tre set al nº 9 ATP Stan Wawrinka. Il 13 luglio conquista il suo primo titolo ATP in singolare sulla terra battuta dello Stuttgart Open, superando in finale Richard Gasquet per 6–4, 7–5. Si ripete la settimana successiva all'Austrian Open dominando la finale contro l'idolo di casa Jürgen Melzer, al quale lascia solo tre giochi. La striscia vincente continua anche sul cemento americano del Los Angeles Open, dove supera in finale in due set il nº 9 del mondo Andy Roddick. Il quarto titolo arriva nel Washington Open quando concede solo sei giochi in finale a Viktor Troicki, diventando il primo giocatore ad avere vinto consecutivamente i primi quattro titoli della carriera e il secondo per numero di tornei maggiori vinti nel 2008 dopo Rafael Nadal. La sconfitta nei quarti di finale dello US Open a opera di Andy Murray fissa a 23 il numero di vittorie consecutive. Con questa serie di risultati passa dal 65º al 13º posto del ranking nel giro di due mesi.
A settembre prende parte alla sfida di Buenos Aires contro la Russia valida per la semifinale di Coppa Davis 2008, vince il primo singolare contro il nº6 del mondo Nikolaj Davydenko e nell'ultima giornata, sul risultato di 2-2, sconfigge anche Igor' Andreev, portando l'Argentina in finale. Disputa la sua quinta finale stagionale al Japan Open e perde da Tomáš Berdych, ma entra per la prima volta nella top 10. Nella finale di Coppa Davis in novembre a Mar del Plata persa 4-1 contro la Spagna, del Potro viene sconfitto al primo incontro da Feliciano López e subisce un infortunio al polso che gli impedisce di presentarsi al secondo singolare. A fine anno fa il suo debutto nella Tennis Masters Cup finendo eliminato al round robin con una vittoria su Jo-Wilfried Tsonga e due sconfitte con Novak Đoković e Nikolaj Davydenko, che si contenderanno la vittoria in finale. Nel corso della stagione ha un record di cinque vittorie e nove sconfitte contro i top 10. Chiude l'anno al nono posto del ranking ed è, per la prima volta, il miglior tennista sudamericano.
2009: primo Slam, finale alla Masters Cup e 5º nel ranking
A gennaio conquista il titolo all'Auckland Open superando in finale Sam Querrey con un doppio 6-3. All'Australian Open raggiunge ancora i quarti di finale e raccoglie solo tre giochi contro Roger Federer. Si ferma ai quarti anche nei successivi tornei statunitensi di San Jose, Memphis e Indian Wells. In quest'ultimo viene eliminato dal nº1 del mondo Rafael Nadal, sul quale si prende la rivincita la settimana dopo nei quarti di Miami battendolo 6-4, 3-6, 7-6; in semifinale perde in tre set da Andy Murray e a fine torneo sale alla quinta posizione del ranking. Agli Internazionali d'Italia raggiunge i quarti di finale, dove viene sconfitto per 6-3, 6-4 da Novak Đoković. Al Masters 1000 di Madrid elimina nei quarti Andy Murray e in semifinale viene nuovamente sconfitto da Federer.