I Tessuti insulino-dipendenti o insulino-sensibili rappresentano quel gruppo di tessuti che, in condizioni normali, sono direttamente sensibili all'attività dell'ormone insulina per captare rilevanti quantità di glucosio, e sono questi tessuti più direttamente sensibili all'azione anabolica dell'insulina. Questi tessuti non sono propriamente "dipendenti" dall'insulina, poiché riescono a captare efficientemente il glucosio anche in sua assenza, per tanto potrebbe essere più appropriato adoperare in questo senso il termine "insulino-sensibile". Di fondamentale importanza per la sensibilità all'insulina è la presenza al loro interno dei trasportatori di glucosio di tipo 4 (GLUT-4). I tessuti insulino-dipendenti In generale, i tessuti insulino-dipendenti sono principalmente tre:
Tessuto muscolare scheletrico o striato Tessuto adiposo (bianco e bruno) Tessuto muscolare cardiaco (miocardio)
Questi organi sono insulino-dipendenti perché presentano all'interno delle loro cellule la maggiore distribuzione dei GLUT-4 (glucotrasportatori 4), i quali vengono attivati di norma in presenza di insulina, e sono alcune delle molecole responsabili dell'ingresso di glucosio in sede intracellulare. Vengono in genere menzionati soprattutto i primi dueG. Franco Adami. Guida all'obesità: uno strumento cognitivo per la comprensione e la terapia. FrancoAngeli, 2003. p. 167. ISBN 8846450892.Claudio Rugarli. Medicina interna sistematica. Elsevier srl, 2010. p. 1507. ISBN 8821431096., perché rappresentano i principali siti di scorta energetica dipendenti dall'azione dell'insulina (immagazzinando in maniera predominante glicogeno e trigliceridi, rispettivamente), ma anche il muscolo cardiaco (cardiomiociti) ha un'alta presenza dei GLUT-4Giuseppe Arienti. Le basi molecolari della nutrizione. PICCIN, 2003. p. 114. ISBN 8829916668.Shantha Perera, Ho Leung, Rousseau Gama. Integrated Medical Sciences: The Essentials. John Wiley and Sons, 2007. p. 138. ISBN 0470016582..
In genere anche il fegato (altro importante sito di scorta energetica di glucidi) viene denominato insulino-dipendente (oltre ad altri tessuti minori), ma essi in realtà non lo sono direttamente. Nonostante rappresenti un importante sito di stoccaggio del glucosio influenzato dall'insulina, il fegato non è direttamente insulino-sensibile, poiché è legato ai GLUT-2Andrea Lenzi, Gaetano Lombardi, Enio Martino. Endocrinologia e attività motorie Elsevier srl, 2008. p. 160. ISBN 8821429997.Arturo Pizzoferrato. Ormoni e dosaggi ormonali. PICCIN, 1992. p. 103. ISBN 8829910163., cioè i trasportatori di glucosio la cui azione è indipendente dalla sua presenza. Quindi il fegato è impropriamente considerato un tessuto insulino-sensibile, ma sembra essere dipendente dalla concentrazione di glucosio nel sangue portale, ed è comunque influenzato dalla presenza o assenza di insulina. Inoltre alcuni enzimi del fegato necessari per la fosforilazione e per la glicolisi sono modulati dall'insulina. Bisogna citare nello specifico fegato, rene, parte del pancreas (cellule β), e intestino tenue, i quali, dipendenti dal GLUT-2, importano glucosio dal sangue, ma sono anche capaci di rilasciarlo nel circolo sanguigno.
Le cellule dei tubuli renali e dell'intestino sono attraversate dal glucosio quando questo è trasferito al sangue, mentre il fegato libera glucosio durante i periodi di ipoglicemiaGiuseppe Arienti. Le basi molecolari della nutrizione. PICCIN, 2003. p. 246. ISBN 8829916668..
Anche il muscolo scheletrico e cardiaco sotto sforzo non sono più dipendenti all'insulina, poiché questa viene inibita dalla secrezione di catecolamine (antagonisti dell'insulina), ed avviene una modificazione della captazione del glucosio a carico delle GLUT-4 in modo che il suo ingresso possa avvenire anche in sua assenza.
L'azione dell'insulina sui tessuti Il ruolo dell'insulina è esclusivamente anabolico, benché possa indirettamente favorire processi catabolici di alcuni substrati. L'ormone promuove diversi processi di accumulo sotto forma di glucidi e lipidi, e di biosintesi dei tessuti (proteosintesi), di acidi nucleici e altre attività metaboliche.
Nel muscolo scheletrico (miocita) l'insulina favorisce la glicogenosintesi (sintesi del glicogeno), la proteosintesi (sintesi delle proteine) muscolare, e di acidi nucleici; mentre stimola la glicolisi e la formazione di piruvato. Nel tessuto adiposo (adipocita) favorisce la lipogenesi (sintesi dei trigliceridi) e inibisce la lipolisi (catabolismo lipidico). Nel fegato (epatocita) (anche se indirettamente insulino-sensibile) agisce indirettamente aumentando la glicolisi e favorendo la sintesi del glicogeno, dei lipidi, e delle proteine; inibisce la lipolisi e la proteolisi; contrasta la gluconeogenesi e la chetogenesi.
L'ormone non causa in tutti i casi tutti i processi elencati, poiché dipende anche dallo specifico nutriente da cui è stimolato. Ad esempio in seguito alla sola ingestione di glucidi questo induce la glicogenosintesi, la glicolisi, e la lipogenesi; mentre rispetto alla sola ingestione di proteine, essa favorisce la proteosintesi, ma non la lipogenesi o glicogenosintesi. Per la precisione, l'insulina stimola la proteosintesi muscolare se c'è disponibilità di amminoacidiWolfe RR. Effects of insulin on muscle tissue. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2000 Jan;3(1):67-71..
Altri tessuti minori che possono essere influenzati dall'intervento dell'insulina, sono reni, globuli rossi, globuli bianchi, piastrine, fibroblasti, ma non sono insulino-dipendenti, e possono subire la sua azione meno intensamente.
Trasportatori di glucosio (GLUT) I trasportatori di glucosio o glucotrasportatori (GLUT) sono una famiglia di carrier proteici contenuti nelle vescicole intracellulari (alcune fonti sostengono nel reticolo endoplasmatico, altre nel Golgi) all'interno del citoplasma, con la funzione di facilitare il trasporto di glucosio dal liquido interstiziale all'interno della cellula. Ne sono stati identificati sette, ognuno dei quali presenta una distribuzione differente a seconda dello specifico tessuto biologico. Per quanto riguarda i tessuti insulino-dipendenti e i tessuti che regolano direttamente la glicemia in base alle variazioni glicemiche, bisogna trattare tre tipi di glucotrasportatori: GLUT-4 (normalmente dipendenti dall'insulina); GLUT-2 (regolatori della glicemia indipendenti dall'insulina); GLUT-1 (forniscono un'assunzione minima basale di glucosio); GLUT-4 Nei tessuti insulino-dipendenti (o insulino-sensibili), ovvero tessuto muscolare scheletrico, cardiaco e tessuto adiposo, è distribuito principalmente il GLUT-4, il quale è regolato strettamente dall'insulina. Questa caratteristica rende i GLUT-4 insulino-dipendenti. La presenza di questo ormone (in questo particolare caso avvenuta in seguito all'introduzione di glucidi) aumenta il numero e la traslocazione del GLUT-4 dal citoplasma sulla membrana cellulare tramite il legame dell'insulina con il recettore di membrana. Le vescicole sono trasferite all'esterno verso la membrana plasmatica e vi si fondono, cedendo il GLUT-4. Questo processo induce all'addensamento dei GLUT-4 sulla membrana stessa, favorendo lo spostamento del glucosio dal liquido interstiziale all'interno della cellula. Quando la concentrazione ematica di glucosio si stabilizza e l'insulina viene eliminata, i GLUT-4 tornano gradualmente per endocitosi nelle vescicole intracellulari.
Possono però manifestarsi casi in cui la concentrazione di GLUT-4 subisce un decremento, come con l'ipersecrezione di cortisolo, mentre anche altri fattori esterni all'insulina possono stimolarli, ovvero l'attività fisicaHolloszy JO. Exercise-induced increase in muscle insulin sensitivity. J Appl Physiol. 2005 Jul;99(1):338-43., e quindi fattori che abbassano il rapporto di concentrazione ATP/ADPEric Newsholme, Anthony Leech. Functional Biochemistry in Health and Disease. John Wiley and Sons, 2010. p. 107. ISBN 0471988200. o l'aumento citoplasmatico degli ioni calcio (Ca++)Rajan A.S. Regulation of glucose uptake. Program and abstarcts of the 62th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Diabetes, Volume 51, Supplement 2, 2002.. La traslocazione dei trasportatori GLUT-4 dai siti intracellulari (vescicole) alla membrana cellulare è stimolata quindi anche dal lavoro muscolare, dall'aumento del flusso sanguigno e dalla riduzione delle scorte di glicogeno.
Per quanto riguarda il tessuto muscolare scheletrico, il trasporto di glucosio a carico dei GLUT-4 al suo interno è maggiore nei muscoli a prevalenza di fibra muscolare di tipo ILivio Luzi. Biologia cellulare nell'esercizio fisico. Springer, 2009. p. 88. ISBN 8847015340.. In seguito all'introduzione di glucosio, il muscolo scheletrico ne capta circa il 60 % del totale, il resto viene suddiviso tra gli altri tessuti corporei, e in minima parte viene convogliato verso il tessuto adiposo. È stato dimostrato che almeno l'80 % del consumo di glucosio indotto dall'insulina avviene a livello del muscolo scheletrico. Il tessuto adiposo invece contribuisce appena per il 5-10 % all'utilizzazione del glucosio insulino-indottaMauro Panteghini. Interpretazione degli esami di laboratorio. PICCIN, 2008. p. 88. ISBN 8829918962.
GLUT-2 I GLUT-2, che non sono mediati dall'insulina, partecipano al processo di glucose sensing (percezione del glucosio) che modula la secrezione di insulina in risposta alle variazioni glicemiche, e sono presenti nei seguenti tessuti: Fegato Cellule β del pancreas (circa il 60% del pancreas endocrino) Rene Intestino tenue
I GLUT-2 hanno una bassa affinità con il glucosio, e consentono a seconda del tessuto specifico: la sua rimozione in eccesso dal sangue (fegato, rene); la regolazione del rilascio di insulina (cellule β del pancreas); l'uscita del glucosio dalle membrane basali degli enterociti (intestino tenue);
I GLUT-2 infatti possono operare in entrambe le direzioni; possono favorire il passaggio del glucosio dalla cellula all'esterno se c'è la necessità, e viceversa possono promuovere l'assorbimento di glucosio se in eccesso. Essendo questi tessuti dipendenti dalla concentrazione di glucosio nel sangue portale, sono comunque influenzati indirettamente dalla presenza o assenza di insulina. Poiché l'omeostasi glicemica è il risultato di un equilibrio tra produzione epatica di glucosio e la sua captazione e utilizzazione da parte dei tessuti periferici, si comprende come l'insulina svolga un ruolo cruciale nel suo controllo.
In altre parole i GLUT-2 fanno in modo che l'ingresso del glucosio nelle cellule dei tessuti in cui sono distribuiti sia proporzionale al valore della glicemia, se nei limiti fisiologici. Si suppone che questo meccanismo, che vede l'assorbimento del glucosio da parte di fegato, rene, cellule β del pancreas, e intestino tenue, serva a modificare la conseguente secrezione di insulina (perché riduce la presenza di glucosio) e adattarla ai livelli di glucosio ematicoArthur C. Guyton, John E. Hall. Fisiologia medica. Elsevier srl, 2006. p. 966 ISBN 8821429369].
L'intestino tenue assorbe i carboidrati ingeriti (semplici e complessi) e li riduce a glucosio, che viene immesso nel torrente ematico. Il fegato, oltre a captare glucosio, lo può sintetizzare, immagazzinare, e fornirlo ad altri tessuti. Le cellule β pancreatiche, in base alle concentrazioni glicemiche rispondono producendo adeguate quantità di insulina o glucagone, a seconda della concentrazione ematica di glucosio. Il rene impedisce la perdita di glucosio e quindi riassorbe quello filtrato. Per controllare gli eccessi di introduzione di glucosio che causerebbero danni al corpo, l'organo non riassorbe tutto il glucosio nel caso di quantità eccessive, eliminandolo tramite le urine.
GLUT-1