概要
ベプデゲストラント（Vepdegestrant、商品名 Veppanu、開発コード: ARV-471/PF-07850327）は経口投与可能な二官能性タンパク質分解誘導化合物で、エストロゲン受容体（ER）αを標的とする選択的タンパク質分解剤である。ArvinasとPfizerにより臨床開発が進められ、内分泌療法既治療のエストロゲン受容体（ER）陽性、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性、エストロゲン受容体遺伝子（ESR1）変異陽性進行乳癌を対象に臨床試験が進められ、2026年5月にアメリカ食品医薬品局（FDA）により承認された。ベプデゲストラントはタンパク質分解誘導キメラ分子（PROTAC）の技術を用い創製された、世界初の医薬品である。
なお、2026年5月に、ArvinasとPfizerは、Rigel PharmaceuticalsとVeppanuの独占的なグローバル開発、製造、商業化の権利に関するライセンス契約を締結した。
作用機序 ベプデゲストラントは、ERαのリガンドとE3リガーゼ認識部位がリンカーにより繋ぎ合わされた構造になっている。経口投与されると、ベプデゲストラントはERαのリガンド結合部位に結合する。E3リガーゼは認識部位を通じてERに呼び寄せられ、ERαはユビキチンでタグ付けされる。これにより、ERαはユビキチン化され、プロテアソームによって分解される。その結果、ERαのタンパク質レベルが下がり、ERα標的遺伝子の発現が減少し、ERを介したシグナル伝達が停止する。これはERαを過剰発現している腫瘍細胞の増殖を抑制する結果になる。さらに、ERαタンパク質の分解によってARV-471が遊離され、次のERα標的タンパク質に結合することができる。ERαはさまざまながんで過剰発現しており、がん細胞の増殖において重要な役割を果たしている。
効能・効果
米国 『少なくとも1回の内分泌療法既治療を受け、ER陽性HER2陰性ESR1変異陽性進行乳癌の治療』で承認されている。
欧州 未承認
日本 未承認
副作用 米国添付文書（USPI）で記載されている主な副作用：
発現頻度が10%以上の副作用（臨床検査異常を含む）は、白血球減少、AST上昇、筋骨格痛、疲労、ヘモグロビン減少、好中球減少、ALT上昇、ALP上昇、悪心、血中カリウム減少、ビリルビン上昇、食欲減退、心電図QT延長、血小板減少及び便秘であった。
臨床試験
国際共同第3相試験（VERITAC-2、NCT05654623) ER陽性、HER2陰性、ESR1変異陽性の進行乳癌で内分泌療法とCDK4/6阻害薬による治療を受けたことがある患者を対象にした、オープンラベルの無作為化試験である。主評価項目は、盲検独立中央判定による無増悪生存期間（PFS）でESR1変異を有する患者集団と全患者集団で評価した。対象となる患者624名を、ベプデゲストラント200mgを1サイクル28日とし毎日1回経口投与する群（ベプデゲストラント群）313名とフルベストラント500mgを、1サイクル目は1日目と15日目、2サイクル以降は一日目に1回、筋肉内投与する群（フルベストラント群）311名へ無作為に割り付けた。ESR1変異を有する患者集団270名では、PFS中央値はベプデゲストラント群5.0カ月（95%信頼区間 [CI], 3.7, 7.4)及びフルベストラント群2.1カ月（95% CI, 1.9 to 3.5）であり、ハザード比は0.58 （95% CI, 0.43, 0.78）、P<0.001であった。全患者集団ではベプデゲストラント群3.8カ月（95%信頼区間 [CI], 3.7, 7.4)及びフルベストラント群3.6カ月（95% CI, 2.6, 4.0）であり、ハザード比は0.83（95% CI, 0.69 to 1.01）、P=0.07であった。グレード3以上の有害事象の発現頻度は、ベプデゲストラント群23.4%及びフルベストラント群17.6%であった。投与中止に至った有害事象の発現頻度は、ベプデゲストラント群2.9%及びフルベストラント群0.7%であった。
出典