Гихтот, уричниот артритис или Подаграта се јавува како резултат на депонирање на кристали на мононатриум урат од хиперурикемичните телесни течности во ткивата. За да се развие оваа состојба, се смета дека е неопходна претходна долгогодишна хиперурикемија. Кај определени лица, хроничната хиперурикемија доведува до создавање на депозити од кристали на мононатриум урат (МНУ) во зглобовите или околу нив. Овие депозити остануваат незабележани и асимптоматски, или може да се придружени со типични повторувачки атаки на самоограничувачки артритис. Кога е нетретиран гихтот, може да ја промени својата класична акутна еволуција: тој станува деструктивен и се манифестира полиартикуларно. Кај овие болни се регистрира зглобно и коскено уништување. Кај околу 20% од болните со гихт се појавува уролитијаза (кристали на урична киселина) или хронична ренална болест. Гихтот е синдром кој вклучува спектар на клинички манифестации:
Повторувачки атаки на акутен артритис, теносиновитис, бурзитис или целулитис. Овие атаки се одликуваат со наод на кристали на МНУ вонклеточно или внатреклеточно, во леукоцитите на синовијална течност; Хроничен, ерозивен и деформирачки артритис придружен со периартикуларни и супкутани уратни депозити (тофи); Нефролитијаза и уролитијаза; Хронична уратна нефропатија и хипертензија.
Пред да се манифестира некоја од гореневедените клинички манифестации, обично е присутна хронична асимптоматска хиперурикемија од 10-30 години. Во минатото оваа болест била позната како „болест на кралевите„Dieases of Kings или „болест на богатите„Rich man's disease. Така е наречена затоа што во патогенезата на гихтот голема улога игра и храната особено богата со белковини и алкохол. Метаболизам на уричната киселина Уричната киселина е финален производ на метаболизамот на пурините (ги има во се она што содржи ДНК и РНК, а компоненти се и на голем број важни биомолекули како што се ATP, GTP, cAMP, NADH, и коензим A) кај човекот. Голем број животни произведуваат уриказа, ензим кој ја разградува уричната киселина на алантоин и CO2 и доведува до снижување на урикемијата. Човекот не создава уриказа во значителни количества и има склоност кон хиперурикемија. Уричната киселина е снажен антиоксиданс и се смета дека повисоките нивоа на уричната киселина би можеле да имаат протективна улога наспроти некои дегенеративни или други заболувања. Во човечката плазма нормалните вредности на уричната киселина се движат од 3.6 mg/dL (~214µmol/L) до 8.3 mg/dL (~494µmol/L) (1 mg/dL=59.48 µmol/L). Хиперурикемијата се дефинира со нивото поголемо од 8.3 mg/dL (~494µmol/L.
Хиперурикемијата се јавува поради: a) зголемено внесување пурини, б) интезивен турновер или нивна зголемено производство, в) како и поради намалена елиминација на уратите преку бубрезите.
Често се присустни сите набројани фактори. Иако хроничната хиперурикемија му претходи на гихтот, сепак најголемиот дел од лицата со ова релативно често биохемиско нарушување не развиваат гихт. Самата хиперурикемија, per se, не претставува болест. Но, наспроти фактот дека нејзиното хронично присуство го зголемува ризикот за појава на гихт и ренална калкулозa, сепак асимптоматската хиперурикемија не треба да се третира.
Етиопатогенеза right|thumb|220px|Гихт на коленото. Хиперурикемијата е биохемиски маркер на гихтот. Таа е детерминирана со односот на производството и елиминацијата. Уричната киселина се создава со оксидација на пуринските бази. Според потеклото, пуринските бази можат да бидат егзогени и ендогени. Две третини од уричната киселина се екскретираат преку урината (300&600 мг/д), а приближно една третина се елиминира преку ГИТ, каде што се разградува од бактериите. Хиперурикемијата настанува поради ексцесивна хиперпроизводството, намалување на реналната екскреција на урична киселина или поради присуство на обата феномена. Причините за појавата на гихтот и хиперурикемијата можат да се поделат на метаболни и ренални.
Кај болните со метаболна хиперурикемија постои зголеменото производство на уричната киселина, додека реналната хиперурикемија се должи на намалената ренална екскреција. Кај повеќе болни хиперурикемијата се јавува поради учество на обата наведени механизми. Во овие случаи, доминантната компонента на хиперурикемијата, ренална или метаболна, претставува маркер при класификацијата на нејзиното потекло. Дел од болните со примарен гихт имаат генетска склоност а останатите немаат. Секундарната хиперурикемија се јавува во текот на друга примарна болест или поради употреба на лекови.
Кај 90% од болните со гихт, хиперурикемијата се јавува поради нарушување на екскрецијата на уричната киселина. Истовремено постои и значајно намалување на клиренсот на уричната киселина, додека клиренсот на креатининот е нормален. Ова намалување на клиренсот на уричната киселина може да се должи на намалена филтрација, зголемена реапсорпција или намалена секреција на урати. Кога не постои значајно врзување на уратите за плазматските белковини ин виво, се смета дека се оперативни само последните два наведени механизми.
Кај 10% од болните со гихт постои зголемено производство и екскреција на уричната киселина. Само кај помал број болни зголемената синтеза на пурини де ново, се должи на специфичен, вроден пурински ензимски дефект. Кај околу 10% од болните со гихт, хиперурикемијата се јавува поради зголемен клеточен турновер или поради забрзан катаболизам на пуринските нуклеотиди(во најголем дел од разградувањето на ДНК и РНК. Постојат бројни причини за секундарна хиперурикемија и гихт. Кај овие болни, исто така доминира намалена ренална екскреција на уричната киселина.Намалувањето на гломеруларната филтрација доведува до намалување на филтрираното
Патогенеза на акутниот артритис кај гихт На првата атака на уричниот артритис обично и претходи долгогодишна асимптоматска хиперурикемија (< 30 години). Улогата на факторите, кои доведуваат до преципитација на кристалите на мононатриум урат од презаситениот раствор во сврзните ткива, е комплексна и недоволно разјаснета. За формирањето на кристалното јадро од значење се калциумовите јони, намалениот pH, намалувањето на температурата во периферните зглобови и траумата. Растот на кристалите во голема мера зависи од степенот на презаситеност на уратите, но се смета дека и агрегацијата на ткивните протеогликани може да има влијание врз солубилноста на уратите. На акутниот синовитис, предизвикан со кристали, му претходи асимптоматско депонирање на уратни кристали во релативно аваскуларната зглобна ’рскавица.
Кристалите се депонираат фокално, на места каде што постои ткивна лезија, дури и во отсуство на хиперурикемија (дистрофично депонирање на кристали). Со директна траума или локални метаболни промени настанува разлабавување на кристалите во сврзното ткиво, што предиспонира појава на кристален синовитис. Овој механизам ја објаснува појавата на кристален уричен артритис, во време кога плазматското ниво на уратите е нормално.
Со истиот механизам се објаснува и појавата на акутен уричен артритис, во услови на нагло намалување на плазматскитo уратнo ниво во текот на третманот со урикозурици и/или алопуринол.
Алкохолот, диеталниот ексцес, тешкото гладување и диуретичната терапија можат да доведат до акутна атака на уричен артритис поради наглото зголемување на нивото на уратите во плазмата(од зголемениот метаболизам на пурини).
Инфламација кај Гихтот Во услови на инфекција, траума и при хируршки зафат, акутниот уричен артритис се јавува поради стимулирање на производството и ослободување на интерлеукин-1(IL-1) од страна на моноцитите и ткивните макрофаги. Овој монокин (ИЛ-1) претставува клуч за иницирање на акутната кристална инфламација кај гихтот; ин ситу, тој ја стимулира хемотаксијата и ги активира полиморфонуклеарните леукоцити.
Микрокристалите на мононатриум урат првенствено се атсорбираат за IgG, фибронектинот, фибриногенот, кининогенот, C1q и другите компоненти на комплементот. Со ова се олеснува фагоцитозата преку Fc-рецепторите и рецепторите на комплементот, што се наоѓаат на површината на полиморфонуклеарните леукоцити. Кристалите предизвикуваат мембранолиза, која, понатаму, е проследена со фагоцитоза и деградација на атсорбираните белковини. Молекуларната основа на мембранолизата предизвикана со кристали е сè уште недоволно разјаснета. Сепак, физико-хемиската интеракција вклучува активација на комплементот и ослободување голем број медијатори на инфламацијата од страна на мононуклеарните или полиморфонуклеарните фагоцити: цитокини, простагландини, леукотриени, хемотактични фактори, слободни кислородни радикали, колагеназа, лизозомски и цитоплазматски ензими. Акутната инфламација, предизвикана со кристали на мононатриум урат, во голема мера е медиирана од полиморфонуклеарни леукоцити. Во прилог на ова гледиште е масовната агломерација на полиморфонуклеарни леукоцити во инфламираниот синовиум и синовијалната течност; исто така драстично се намалува интензитетот на артритисот што е предизвикан експериментално, со инјектирање на кристали, откако претходно е предизвикана деплеција на неутрофилите со помош на цитотоксични средства.
Но, акутен уратен артритис може да настане и во отсуство на неутрофили. Кај овие случаи е важна улогата на моноцитите и сесилните макрофаги, како и на фибробластите и синовиоцитите, кои се сметаат одговорни за иницирањето на хроничната уратна инфламација. Во овие случаи се потенцира централната улога на солубилните цитокини како медијатори на уратната инфламација и лезија (интерлеукин-1 (IL-1), интерлеукин-8 (IL-8) и TNF-α). Се смета дека (IL-1) и TNF-α, кои потекнуваат од локалните моноцити, макрофагите или од синовијалните покровни клетки тип-А, се одговорни за појавата на треска и неутрофилна леукоцитоза. Овие цитокини, заедно со интерлеукин-6 (IL-6), се медијатори кои ја стимулираат синтезата на реактантите на акутната фаза, кои го придружуваат акутниот уричен артритис. Кристалите се неопходни но не и доволни, per se, за да настане акутен уричен артритис. За појавата на акутната атака е потребно определено количество уратни кристали во зглобниот простор. Иницирањето на акутната атака ги вклучува следниве механизми:
а) Фагоцитоза на кристали од страна на леукоцитите и ослободување на хемотактични белковини; б) Активација на системот на каликреинот; в) Активација на комплементот со создавање хемотактични компоненти на комплементот; г) Мембранолиза поради дисрупција на лизозомите внатре во леукоцитите од страна на уратните кристали, уништување на самите леукоцити и ослободување на лизозомски производи во синовијалната течност
Клиничка слика Природната еволуција на гихтот може да се подели на 4 стадиуми: а) Асимптоматска хиперурикемија; б) Акутен уричен артритис; в) Интеркритична фаза; г) Хроничен гихт со тофуси. Нефропатија и нефролитијаза може да се појави во кој било стадиум освен во асимптоматскиот. Асимптоматска хиперурикемија Во стадиумот на асимптоматска хиперурикемија постои покачување на серумското ниво на уратите, но с¢ уште нема артритисни симптоми, тофи или камења во бубрезите од урична киселина. Кај мажите, хиперурикемијата обично се појавува во пубертетот, а кај жените по менопаузата. Болните со дефекти во ензимите кои учествуваат во разградувањето на пурините можат да бидат хиперурикемични од раѓање. Веројатноста за појавување на акутен уричен артритис се зголемува со големината на нивото и траењето на хиперурикемијата. Зачестеноста на нефролитијазата исто така корелира со нивото на серумските урати и големината на екскрецијата на уричната киселина. Сите пациенти со гихт се хиперурикемични, додека само 5% од хиперурикемичните лица развиваат гихт! Фазата на асимптоматска хиперурикемија завршува со првата атака на уричен артритис или со појава на нефролитијаза.
250px|right|thumb|Се забележува егзаулцерација на врвот од прстот со кредест материјал во вид на паста, богат со мнононатриум урат.
Акутен уричен артритис Првичната епизода на акутен гихт се јавува по подолг период на значајна хиперурикемија, што резултира со депонирање на значителни