Хронична миелогена леукемија (ХМЛ)(Chronic myeloid leukaemia (CML)), позната и како хронична миелоидна леукемија, е карцином на белите крвни клетки. Тоа е форма на леукемија која се одликува со зголемен и нерегулиран раст на миелоидни клетки во коскената срцевина и акумулација на овие клетки во крвта. ХМП е нарушување на клеточна коскена срцевина на матични клетки, во кое се наоѓа размножување на зрели гранулоцити (неутрофили, еозинофили и базофили) и нивни претходници. Тоа е еден вид миелопролиферативна неоплазма поврзана со карактеристична хромозомска транслокација наречена Филаделфија хромозом.

ХМЛ во голема мера се третира со насочени лекови наречени инхибитори на тирозин-киназа (ТКИ) кои доведоа до драматично подобри стапки на преживување. Во западните земји, ХМЛ учествува со 15-25% од сите леукемии кај возрасни и вкупно 14% од леукемии (вклучувајќи ја и популацијата на педијатри, каде што ХМБ е поретка).

Знаци и симптоми

Начинот на кој ХМЛ се презентира зависи од фазата на заболување при дијагностицирање бидејќи е познато дека во некои случаи се прескокнуват некои фази.

Повеќето пациенти (околу 90%) се дијагностицираат во текот на хроничната фаза, која најчесто е асимптоматска. Во овие случаи, може случајно да се дијагностицира со зголемено броење на белите крвни клетки на рутински лабораториски тест. Исто така, може да се појави со симптоми индикативни за хепатоспленомегалија и како резултат на болка во горниот квадрант. Зголемената слезина може да изврши притисок врз стомакот, предизвикувајќи губење на апетитот и да резултира во губење на тежината. Може да се појави и со слаба треска и ноќно потење, како резултат на зголемено ниво на метаболизмот во основно.

Некои пациенти (под 10%) се дијагностицираат во забрзаната фаза, која најчесто претставува крварење, петехија и екхимоза. Кај овие пациенти треските најчесто се резултат на опортунистички инфекции.

Некои пациенти првично се дијагностицираат во фаза на BLAST (basic local alignment search tool) во која симптомите се најверојатно треска, болка во коските и зголемување на фиброза на коскената срцевина. Хронична миелоидна леукемија (CML) претставува бавно напредувачка болест на коскената срцевина и крвта, каде што голем број на крвни матични клетки (бласти) преминуваат во бели крвни клетки наречени гранулоцити, кои се абнормални односно леукемични. CML се јавува кај сите старосни групи, но најчесто кај средовечни и постари лица.

Оваа болест опфаќа околу 15-20% од сите случаи на леукемија. Инциденцата е 1-2 на 100.000 луѓе и тоа повеќе заболуваат мажи отколку жени. Симптомите на хронична миелоидна леукемија често се нејасни и вклучуваат: слабост, замор, ноќно потење, губење на тежината, треска, болки во коските, зголемена слезина, болка или чувство на ,,надуеност" во стомакот.

Болеста најчесто се открива случајно во хронична фаза, кога на рутинска крвна слика се открива покачено ниво на белите крвни клетки (WBC) или кога се открива зголемена слезина при општ физички преглед.

Нормалната големина на слезината обично не се чувствува, но зголемена слезина може да се открие на левата страна на горниот дел на стомакот, под работ на ребрата.

Слезината нормално ги складира крвните клетки и ги уништува старите крвни клетки. Во ХМЛ, слезината може да се зголеми поради сите дополнителни бели крвни клетки што го окупираат органот. Неспецифичните симптоми, како што се замор и губење на тежината може да се појават многу подоцна, по почетокот на болеста. Губењето на енергија и намалена способност за вежбање може да се појават во текот на хроничната фаза, по неколку месеци.

Хронична миелоидна леукемија често се дијагностицира со едноставен тест на крвта. Резултатите од испитувањето може да покажат абнормално голем број на бели крвни клетки, од 50.000 до 100.000 бели крвни клетки на микролитар , а нормална вредност е помалку од 11.000.

Хромозомската анализа на леукемичните бели крвни клетки скоро секогаш укажува на прераспределување на хромозомите. Леукемичните клетки често поседуваат Филаделфија хромозом (хромозом што има специфично парче од друг хромозом прикачен на него), како и други абнормални преуредувања на хромозомот.

Причина

Во повеќето случаи, ниту една очигледна причина за ХМЛ не може да се изолира.

Ризичен фактор

ХМЛ е почеста кај мажите отколку кај жени (машки однос спрема жени 1,4: 1) и се јавува почесто кај постари лица со средна возраст при дијагностицирање на 65 години. Изложеноста на јонизирачко зрачење се мисли дека е фактор на ризик, заснована на 50 пати поголема инциденца на ХМЛ во преживеаните жртви од јадрено бомбардирање во Хирошима и Нагасаки. Стапката на ХМЛ кај овие лица достигнува врв на околу 10 години по изложеноста.

Патофизиологија

ХМЛ беше првиот карцином кој беше поврзан со јасна генетска абнормалност, хромозомната транслокација позната како Филаделфија хромозом. Оваа хромозомна абнормалност е така наречена затоа што за првпат била откриена и опишана во 1960 година од двајца научници од Филаделфија, Пенсилванија, САД: Питер Ноуел од Универзитетот во Пенсилванија и Дејвид Ханџерфорд од Центарот за рак Фокс Чејс.

Во оваа преместување, делови од два хромозоми (9-ти и 22-ри) се менуваат на места. Како резултат на тоа, дел од генот BCR („breakpoint cluster region“) од хромозомот 22 е споен со генот АБЛ на хромозомот 9. Овој абнормален ген генерира белковина со тежина од p210 или понекогаш p185 тежина (p210 е краток за 210 kDa белковина, шортанд што се користи за карактеризирање на белковини, заснован исклучиво на големината). Бидејќи abl носи домен што може да додаде фосфатни групи на остатоци од тирозин (тирозин киназа), генот за соединување на bcr-abl е исто така тирозин киназа.

Фјузиран BCR-ABL белковина комуницира со субјектот на рецептор на интерлеукин 3beta (c). Преписот BCR-ABL е континуирано активен и не бара активирање од други белковини за мобилни пораки. За возврат, BCR-ABL активира каскада на белковини кои го контролираат клеточниот циклус, забрзувајќи ја поделбата на клетките. Покрај тоа, белковината BCR-ABL ја инхибира реставрацијата на ДНК, предизвикувајќи геномска нестабилност и ја прави клетката повеќе подложна на развој на понатамошни генетски абнормалности. Дејството на белковината BCR-ABL е патофизиолошка причина за хронична миелогена леукемија. Со подобрено разбирање на природата на белковината BCR-ABL и неговото дејство како тирозин киназа, развиени се насочени терапии (од кои првото беше имитаниб) кои специјално ја инхибираат активноста на белковината BCR-ABL. Овие инхибитори на тирозин киназа можат да предизвикаат целосни ремисии во ХМЛ, потврдувајќи ја централната важност на bcr-abl како причина за ХМЛ.

мини|Хронична миелоидна леукемија кај женски пол на 4 годи . Периферна крв.

Дијагноза ХМЛ често се сомнева врз основа на целосна крвна слика, што покажува зголемени гранулоцити од сите типови, обично вклучително зрели миелоидни клетки. Базофилите и еозинофилите се скоро универзално зголемени; оваа одлика може да помогне да се разликува ХМЛ од леукемоидна реакција. Биопсијата на коскената срцевина често се изведува како дел од евалуацијата за ХМЛ. ХМЛ се дијагностицира со цитогенетика што ја открива преместувањето t (9; 22) (q34; q11.2) во кое е вклучен генот ABL1 во хромозомот 9 и BCR генот во хромозомот 22. Како резултат на оваа преместување, хромозомот изгледа помал од својот хомолог хромозом, а овој изглед е познат како Филаделфија хромозомски абнормалност. Така, оваа абнормалност може да се открие со рутинска цитогенетика, а инволвираните гени BCR-ABL1 можат да бидат откриени со флуоресцентна на лице место хибридизација, како и со Полимераза верижна реакција.

мини|Периферна крв: означена леукоцитоза со гранулоцитна.

Контроверзија постои околу таканаречената Ph-негативна ХМЧ или случаи на сомнителен ХМЛ во кои не може да се открие филаделфија хромозом. Многу такви пациенти, всушност, имаат сложени хромозомски абнормалности кои го маскираат преместувањето 9:22 хромозом. Малиот подмножество на пациенти без забележливи молекуларни докази за BCR- ABL1 соединувањето може подобро да се класифицира како недиференцирано миелодиспластично / миелопролиферативно нарушување, бидејќи нивниот клинички тек има тенденција да се разликува од пациентите со ХМЛ.

ХМЛ мора да се разликува од леукемоидна реакција, која може да има сличен изглед на крвна слика.

мини|123/5000 Мал, хиполобиран мегакариоцит (центар на поле) во аспират за коскена срж, карактеристичен за хронична миелоидна леукемија.

Класификација

ХМЧ честопати е поделена во три фази врз основа на клинички одлики и лабораториски наоди. Во отсуство на интервенција, ХМЛ обично започнува во хронична фаза и во текот на неколку години напредува во забрзана фаза и на крај во BLAST криза. BLAST криза е терминална фаза на ХМЛ и клинички се однесува како акутна леукемија. Третманот со лекови обично ќе ја запре оваа прогресија ако се започне рано. Еден од двигателите на прогресијата од хронична фаза преку забрзување и BLAST криза е стекнување на нови хромозомски абнормалности (покрај хромозомот во Филаделфија). Некои пациенти веќе можат да бидат во забрзана фаза или криза на BLAST до моментот кога ќе бидат дијагностицирани.

Хронична фаза

Околу 85% од пациентите со ХМЛ се во хронична фаза за време на дијагностицирање. Во текот на оваа фаза, пациентите обично се асимптоматски или имаат само благи симптоми на замор, болка во левата страна, болки во зглобовите, колкот или во стомакот. Времетраењето на хронична фаза е променливо и зависи од тоа колку рано се дијагностицирала болеста, како и користените терапии. Во отсуство на третман, болеста напредува во забрзана фаза. Прецизното стагнирање на пациенти врз основа на клинички маркери и личен геномски профил, најверојатно, ќе се покаже како корисно во проценката на историјата на болеста во однос на ризикот од прогресија.

Забрзана фаза

Критериумите за дијагностицирање на транзицијата во забрзаната фаза се малку варијабилни; најчесто користени критериуми се оние изнесени од истражителите во Центарот за рак на Андерсон, М.Д., Сокал и Светската здравствена организација. Критериумите на СЗО се можеби најшироко користени и ја дефинираат забрзаната фаза со присуство на ≥1 од следниве хематолошки / цитогенетски критериуми или привремени критериуми во врска со реакција на терапијата со инхибитор на тирозин киназ. Хематолошки / цитогенетски критериуми Упорно или зголемување на високиот број на бели крвни клетки (> 10 × 109 / L), не одговара на терапијата. Упорно или зголемен спленомегалија, не реагира на терапија. Постојана тромбоцитоза (> 1000 × 109 / L),не реагираат на терапија. Постојана тромбоцитопенија (<100 × 109 / L), неповрзана со терапијата. ≥ 20% базофили во периферната крв. 10―19% BLAST (basic local alignment search tool) во периферната крв и / или коскената срцевина. Дополнителни клонални хромозомски абнормалности во Филаделфија (Ph) хромозомски-позитивни (Ph +) клетки на дијагностицирање, вклучувајќи ги и таканаречените големи абнормалности на рутата (втор Фро-хромозом, трисомија 8, изохромозом 17q, трисомија 19), комплексен кариотип и абнормалности од 3q26. Секоја нова клонална хромозомна абнормалност кај клетките на Ph+ што се јавува за време на терапијата. Привремени критериуми за одговор на тирозин киназа (ТК) Хематолошка отпорност (или неуспех да се постигне целосен хематолошки одговор г) на првиот ТК. Било кои хематолошки, цитогенетски или молекуларни индикации за отпорност на два последователни ТК. Појавување на две или повеќе мутации во генот на соединување BCR-ABL1 за време на терапијата со ТК.

Пациентот се смета дека е во забрзана фаза ако е присутно некое од горенаведените. Забрзаната фаза е значајна затоа што сигнализира дека болеста напредува и трансформацијата на BLAST криза е неминовна. Третманот со лекови често станува помалку ефикасен во напредните фази.

BLAST криза