O receptor 2 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR-2, do inglês Fibroblast growth factor receptor 2), também conhecido como CD332 (cluster de diferenciação 332), é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene FGFR2, residente no cromossomo 10. FGFR2 é um receptor para o fator de crescimento de fibroblastos.
O FGFR-2 é um membro da família de , na qual a sequência de aminoácidos é altamente conservada entre os membros e ao longo da evolução. Os membros da família FGFR diferem entre si em suas afinidades de ligação e distribuição tecidual. Uma proteína representativa de comprimento total consiste em uma região extracelular, composta por três domínios de imunoglobulina, um único segmento transmembrana hidrofóbico e um domínio de tirosina quinase citoplasmático. A porção extracelular da proteína interage com fatores de crescimento de fibroblastos, desencadeando uma cascata de sinais a jusante, que influenciam em última instância a mitogênese e a diferenciação celular. Esse membro particular da família é um receptor de alta afinidade para fatores de crescimento ácido, básico e/ou de queratinócitos, dependendo da isoforma.
Função
O FGFR2 desempenha papéis importantes no desenvolvimento embrionário e no reparo tecidual, especialmente nos ossos e vasos sanguíneos. Como os outros membros da família de , esses receptores sinalizam através da ligação ao seu ligante e (pareamento de receptores), o que faz com que os domínios de tirosina quinase iniciem uma cascata de sinais intracelulares. A nível molecular, esses sinais mediam a divisão, o crescimento e a diferenciação celular.
Isoformas
O FGFR2 possui duas isoformas de ocorrência natural, FGFR2IIIb e FGFR2IIIc, criadas pelo splicing do terceiro domínio semelhante à imunoglobulina. O FGFR2IIIb é predominantemente encontrado em tecidos derivados do ectoderma e no revestimento endotelial de órgãos, ou seja, na pele e em órgãos internos. O FGFR2IIIc é encontrado no mesênquima, que inclui o osso , e por esse motivo as mutações desse gene e isoforma estão associadas à craniossinostose.
Interações
Demonstrou-se que o receptor 2 do fator de crescimento de fibroblastos interage com FGF1.
As isoformas submetidas a splicing, no entanto, diferem na ligação:
O FGFR2IIIb se liga a FGF1, , FGF7, FGF10, O FGFR2IIIc se liga a FGF-1, FGF2, , , , , e FGF18
Essas diferenças na ligação não são surpreendentes, uma vez que se sabe que o ligante FGF se liga ao segundo e terceiro domínios de imunoglobulina do receptor.
Relevância clínica
Mutações (alterações) estão associadas a inúmeras condições médicas que incluem desenvolvimento ósseo anormal (por exemplo, síndromes de craniossinostose) e câncer.
Síndromes de craniossinostose
As mutações no FGFR2 são a causa de diversas síndromes de craniossinostose:
Acrocefalossindactilia tipo 1 (Síndrome de Apert)
Síndrome de Crouzon
Síndrome de Pfeiffer
Câncer
Câncer de mama: uma mutação ou polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) no intrão 2 do gene FGFR2 está associada a um maior risco de câncer de mama; no entanto, o risco aumenta apenas levemente, passando de cerca de 10% de risco de câncer de mama ao longo da vida para a mulher média no mundo industrializado, para um risco de 12-14% em portadoras do SNP.
Mutações de sentido trocado (missense) no FGFR2 foram encontradas no câncer endometrial e no melanoma.
Como alvo farmacológico O AZD4547 é um inibidor da tirosina quinase que tem como alvo FGFR1-3. Ele demonstrou evidências preliminares de eficácia em pacientes com câncer gástrico com alto nível de amplificação do FGFR2 (Cancer Discovery 2016). O FPA144 é um anticorpo monoclonal que se liga ao FGFR2b (uma forma de FGFR2) e impede a ligação de certos FGFs. Em 2014, teve início um ensaio clínico para tratar tumores gástricos que superexpressam o FGFR2b.Open-Label, Dose-Finding Study Evaluating Safety and PK of FPA144 in Patients With Advanced Solid Tumors Outra abordagem para direcionar o FGFR2 é o uso de inibidores alostéricos. O alofanib é um inibidor de molécula pequena alostérico inovador e pioneiro em sua classe do FGFR2. Ele se liga ao domínio extracelular do FGFR2 e tem um efeito inibitório sobre a fosforilação induzida pelo FGF2. Os principais benefícios dos inibidores alostéricos são a alta seletividade e baixa toxicidade [Tsimafeyeu et al. ESMO Asia 2016]. Um protocolo de ensaio clínico de fase Ib foi selecionado para o Workshop ECCO-AACR-EORTC-ESMO sobre métodos em pesquisa clínica do câncer, mais conhecido como Workshop "Flims", e um ensaio clínico sobre a segurança e eficácia preliminar do alofanib seria iniciado no início de 2017.
Mutações
Mutações no FGFR2 estão associadas a síndromes de craniossinostose, que são malformações cranianas causadas pela fusão prematura de suturas cranianas e outras características da doença de acordo com a própria mutação. A análise de anomalias cromossômicas em pacientes levou à identificação e confirmação do FGFR2 como um locus para fissura labial e/ou fenda palatina.Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (2011). "Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences". Nature Review Genetics (12): 167-178. Em nível molecular, as mutações que afetam o FGFR2IIIc estão associadas a mudanças acentuadas na proliferação e diferenciação de osteoblastos. Acredita-se que a alteração na sinalização do FGFR2 seja a causa subjacente das síndromes de craniossinostose. Até o momento, existem dois mecanismos de sinalização alterada do FGFR2. O primeiro está associado à ativação constitutiva do FGFR, onde o receptor FGFR2 está sempre sinalizando, independentemente da quantidade de ligante FGF presente. Este mecanismo é encontrado em pacientes com síndrome de Crouzon e síndrome de Pfeiffer. O segundo, associado à síndrome de Apert, é a perda de especificidade da isoforma do FGFR2, resultando na ligação do receptor a FGFs aos quais normalmente não se ligaria.
Ver também Grupamento de diferenciação
Referências
Leitura adicional
Ligações externas Entrada GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre Síndromes de Craniossinostose Relacionadas ao FGFR
Categoria:Genes no cromossoma 10 Categoria:Grupos de diferenciação Categoria:Genética humana Categoria:Proteínas humanas