Um agonista nicotínico é um fármaco que imita a ação da acetilcolina (ACh) nos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs). O nAChR é nomeado pela sua afinidade com a nicotina.
Exemplos incluem nicotina (por definição), acetilcolina (o agonista endógeno dos nAChRs), colina, epibatidina, lobelina, vareniclina e citisina.
História thumb|Estrutura química da ABT-418
A nicotina é conhecida há séculos pelo seu efeito intoxicante. Foi isolada pela primeira vez em 1828 a partir da planta do tabaco pelos químicos alemães Posselt e Reimann.
A descoberta dos efeitos positivos da nicotina na memória animal foi feita por estudos in vivo em meados da década de 1980. Essa pesquisa levou a uma nova era nos estudos dos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) e sua estimulação, mas até então o foco tinha sido principalmente na dependência da nicotina. O desenvolvimento de agonistas nAChR começou no início dos anos 1990 após a descoberta dos efeitos positivos da nicotina. Algumas pesquisas mostraram uma possível opção terapêutica em estudos pré-clínicos. A ABT-418 foi um dos primeiros de uma série de agonistas nAChR e foi projetada pela Abbott Laboratories. A ABT-418 mostrou aumento significativo do desempenho em tarefa de correspondência atrasada à amostra (DMTS) em macacos adultos de diferentes espécies e sexo. A ABT-418 também foi examinada como um possível tratamento para a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade: essas experiências mostraram resultados positivos.
Um dos primeiros compostos ativos nos nAChR, além da nicotina, a ser comercializado como fármaco foi a galantamina, um alcaloide vegetal que atua como um fraco inibidor da colinesterase (CI50 = 5 μM) e também como um sensibilizador alostérico dos nAChRs (CE50 = 50 nM).
Receptores nicotínicos de acetilcolina e seu sistema de sinalização thumb|Classificação dos receptores nicotínicos de acetilcolina
Sistema de sinalização No sistema nervoso humano, os sinais colinérgicos nicotínicos são estendidos por todo o sistema, onde o neurotransmissor acetilcolina (ACh) desempenha um papel fundamental na ativação de canais iônicos ligantes de ligante. O sistema colinérgico é uma via nervosa vital, onde os neurônios colinérgicos sintetizam, armazenam e liberam o neurotransmissor ACh. Os principais receptores que convertem as mensagens da ACh são os receptores muscarínicos de acetilcolina, os nAChRs neuronais e musculares. Ao olhar para a história evolutiva, a ACh é considerada a molécula transmissora mais antiga e estava presente antes da célula nervosa. No sistema nervoso, a estimulação colinérgica mediada pelos nAChRs controla vias como a liberação de transmissores e a sensibilidade celular, o que pode influenciar a atividade fisiológica, incluindo sono, ansiedade, processamento da dor e funções cognitivas.
Receptores nicotínicos de acetilcolina Os nAChRs são receptores colinérgicos encontrados no sistema nervoso central (SNC), sistemas nervosos periféricos (SNP) e músculos esqueléticos; esses receptores são canais iônicos ligantes de ligante com sítios de ligação para acetilcolina e outras moléculas. Quando a ACh ou outros agonistas se ligam aos receptores, isso estabiliza o estado aberto do canal iônico, permitindo o influxo de cátions como potássio, cálcio e sódio. Os nAChRs são compostos por diferentes subunidades que determinam a estrutura quaternária do receptor; essas subunidades são subunidades α (α1−α10), subunidades β (β1−β4), uma subunidade δ, uma subunidade γ e uma subunidade ε. Os nAChRs podem ser heteroméricos ou homoméricos. Os receptores heteroméricos encontrados no sistema nervoso central são compostos por duas subunidades α e três subunidades β, com o sítio de ligação na interface da α e da subunidade adjacente. Esses receptores contêm dois sítios de ligação por receptor e têm diferentes afinidades por substâncias químicas com base na composição das subunidades. Ambos os sítios de ligação funcionam juntos e, portanto, ambos os sítios precisam ser ocupados por um agonista nAChR para que ocorra a ativação do canal. Foi demonstrado que nAChRs contendo α2−α6 e β2−β4 têm maior afinidade pela ACh do que outros receptores. Os receptores homoméricos contêm 5 subunidades idênticas; eles têm 5 sítios de ligação localizados na interface entre duas subunidades adjacentes. No ano 2000, dois receptores homoméricos foram identificados em humanos, os receptores α7 e α8.
Sítio de ligação Existem dois sítios de ligação nos nAChRs heteroméricos; para estabilizar a forma aberta dos nAChRs, ambos os sítios de ligação devem ser ocupados por um agonista, como nicotina ou ACh. O sítio de ligação da ACh no nAChR é composto por seis alças, denominadas A–F. As alças A, B e C do sítio de ligação fazem parte da subunidade α e são os componentes principais do sítio de ligação. A subunidade adjacente à subunidade α (γ, δ, ε ou β) contém as alças D, E e F.
Mecanismo de ação thumb|Dois subtipos diferentes de receptores nicotínicos de acetilcolina
Agonistas do receptor α4β2 Os nAChRs α4β2 contêm duas subunidades α4 e três subunidades β2, portanto, têm dois sítios de ligação para ACh e outros agonistas. Os nAChRs α4β2 representam aproximadamente 90% dos nAChRs no cérebro humano e, quando expostos cronicamente à nicotina ou a outros agonistas nicotínicos, levam a um aumento na densidade dos receptores α4β2, que é o oposto do que geralmente acontece quando outros receptores são cronicamente expostos aos seus agonistas. O receptor α4β2 tem sido amplamente estudado em relação à doença de Alzheimer, bem como à dependência da nicotina, e em 2009 vários fármacos estão no mercado que visam especificamente o nAChR α4β2.
Agonistas do receptor α7 Os receptores α7 são receptores de acetilcolina neuronais homoméricos que consistem em cinco subunidades α7 e têm cinco sítios de ligação da ACh. A anormalidade na expressão dos receptores α7 foi relatada como influenciando a progressão de doenças como a doença de Alzheimer e esquizofrenia. Acredita-se que os α7 não têm tanta afinidade pela nicotina quanto o receptor heteromérico, mas, em vez disso, mostraram mais afinidade pela alfa-bungarotoxina, que é um antagonista nicotínico encontrado no veneno de algumas cobras. Portanto, acredita-se que o direcionamento dos receptores α7 seja útil no tratamento da doença de Alzheimer e da esquizofrenia.
Agonistas do receptor tipo muscular Os nAChRs são encontrados na junção neuromuscular nos músculos esqueléticos. Dois receptores diferentes foram encontrados: um que foi encontrado principalmente em adultos contém duas subunidades α1, uma β1, uma ε e uma δ; o outro foi encontrado em fetos e contém a subunidade γ em vez da subunidade ε. Os nAChRs participam da despolarização da placa terminal muscular, aumentando a permeabilidade a cátions, levando à contração dos músculos esqueléticos. Os nAChRs encontrados no sistema muscular esquelético têm dois sítios de ligação da ACh: um está na interface entre as subunidades α1 e δ, enquanto o outro está na interface entre α1 e γ ou ε. Entre os antagonistas nAChR projetados especificamente para o sistema neuromuscular estão os gases nervosos e outros venenos projetados para matar rapidamente humanos ou outros animais e insetos.
Ligação A ACh se liga ao nAChR devido à diferença de carga entre a molécula e a superfície do receptor. Ao se ligar ao nAChR, a ACh se encaixa em uma bolsa de ligação formada pelas alças A, B e C, que pertencem à subunidade α e à subunidade adjacente. Quando a ACh é encaixada na bolsa de ligação, as alças do nAChR sofrem um movimento que leva a uma coordenação da molécula de ACh na bolsa, melhorando as ligações químicas entre a molécula e o receptor. Após o movimento das alças que pertencem à subunidade α, às vezes é possível para a molécula de ACh formar uma ligação, por exemplo, ponte salina, com a subunidade adjacente, melhorando ainda mais as ligações entre o receptor e a ACh.
Desenho de fármacos Os fármacos que influenciam os nAChRs são tipicamente agonistas, agonistas parciais ou antagonistas. No entanto, alguns agonistas nAChR – como a nicotina – atuam como agentes despolarizantes de maneira dependente do tempo (segundos ou minutos) em relação à concentração e ao subtipo de nAChR. A exposição crônica a alguns agonistas pode levar a uma desativação funcional duradoura resultante de uma dessensibilização rápida e persistente. Agonistas parciais de nAChR têm sido investigados como potenciais agentes para cessação do tabagismo; acredita-se que se liguem aos nAChRs e estimulem a liberação de dopamina em doses menores do que as alcançadas por agonistas totais, e na ausência de nicotina.
A falta de especificidade entre alguns agonistas nicotínicos – ou agonistas não específicos – está bem documentada como um fator de confusão para o tratamento de doenças que exigem seletividade para subtipos específicos de nAChR. Muitos agonistas não específicos – como ACh, nicotina e epibatidina – mostraram atingir mais de um subtipo.
Farmacóforo thumb|Estrutura química da nicotina
O desenvolvimento do farmacóforo, um agonista nAChR, em 1970 sugeriu que sua atividade de ligação ao receptor dependia da presença de um átomo de nitrogênio carregado positivamente e da capacidade de formar ligações de hidrogênio conferida por um grupo carbonila ou nitro – ou seja, o oxigênio da carbonila na acetilcolina ou o nitrogênio na (S)-nicotina. Investigações recentes elucidaram os elementos estruturais e estereoquímicos responsáveis pela capacidade de ligação e potência do farmacóforo: a presença de um centro catiônico e átomos eletronegativos capazes de formar ligações de hidrogênio com o centro do anel piridínico na (S)-nicotina confere maior afinidade de ligação, enquanto o enantiômero (S) é 10 a 100 vezes mais potente do que seu conformero (R).
O anel azabicíclico da epibatidina também proporciona interações estéricas favoráveis com o receptor nAChR, devido à sua distância internitrogênio específica, N+-N, que foi proposta como um fator significativo para a afinidade do agonista; no entanto, ainda há algum debate sobre sua influência. Teorias contemporâneas sugerem que uma diferença de 7-8 Å entre os pontos que complementam o átomo de nitrogênio protonado e o aceptor de ligação de hidrogênio poderia aumentar a potência. Baixa densidade eletrônica perto do nitrogênio protonado e maior densidade eletrônica em direção ao anel piridínico é favorável em ligantes de nicotina protonada contendo anel piridínico.
Pesquisas recentes têm se concentrado nos subtipos de receptores α7 e α4β2 para o desenvolvimento de fármacos para tratar a dependência da nicotina e o comprometimento cognitivo, como a doença de Alzheimer.
Relações estrutura-atividade
Relações estrutura-atividade: Agonistas de nAChR musculares Vários modelos foram usados para testar a afinidade de agonistas nAChR por subtipos de receptores, identificando as moléculas e suas estruturas – ou seja, grupos constituintes e conformação estérica – que conferem maior afinidade. Usando um modelo para o subtipo de receptor muscular nAChR (α1)2β1δγ, os seguintes resultados foram obtidos:
anatoxina > epibatidina > acetilcolina > DMPP >> citisina > pirantel > nicotina > coniína > tubocurarina > lobelina,
onde a anatoxina teve a maior eficácia de atividade e a tubocurarina a menor. Em contraste, a acetilcolina induziu um tempo de abertura muito mais longo do receptor, no entanto, a anatoxina mostrou-se mais potente. Esses resultados sugerem que derivados da anatoxina podem melhorar a compreensão das relações estrutura-atividade (REA) para nAChRs musculares.