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As briostatinas são um grupo de lactonas macrolídicas produzidas por simbiontes bacterianos do organismo marinho Bugula neritina. As primeiras amostras de B. neritina utilizadas na investigação destas substâncias foram recolhidas e fornecidas por Jack Rudloe ao grupo de descoberta de fármacos anticancerígenos de Jonathan L. Hartwell, no Instituto Nacional do Camcro (NCI) dos Estados Unidos. As briostatinas são potentes moduladores da proteína quinase C (PKC). Têm sido estudadas em ensaios clínicos como potenciais agentes contra o cancro, a infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e a doença de Alzheimer.
Efeitos biológicos
A briostatina 1 é um potente modulador da proteína quinase C (PKC).
A substância demonstrou atividade em testes laboratoriais realizados em células e em modelos animais, o que levou à sua avaliação em ensaios clínicos. Até 2014, tinham sido realizados mais de trinta ensaios clínicos com briostatina, utilizada isoladamente ou em associação com outros agentes, tanto em tumores sólidos como em neoplasias hematológicas. Os resultados, contudo, não demonstraram uma relação entre riscos e benefícios suficientemente favorável para justificar o prosseguimento do seu desenvolvimento nessas indicações.
Os resultados obtidos em modelos animais da doença de Alzheimer foram suficientemente promissores para que, até 2010, tivesse sido iniciado um ensaio clínico de fase II. O ensaio foi patrocinado pelo Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute. Investigadores daquele instituto fundaram posteriormente a empresa Neurotrope e iniciaram outro ensaio clínico para avaliar a briostatina na doença de Alzheimer. Os resultados preliminares, divulgados em 2017, não demonstraram o cumprimento do objetivo primário do ensaio.
A briostatina também tem sido estudada em pessoas infetadas pelo VIH. Entre as linhas de investigação encontra-se a sua utilização como agente de reversão da latência viral, com o objetivo de induzir a expressão do VIH latente e tornar as células infetadas suscetíveis a outras intervenções terapêuticas.
Química
A briostatina 1 foi isolada pela primeira vez na década de 1960 por George R. Pettit a partir de extratos do briozoário Bugula neritina, no âmbito de investigações realizadas com material proveniente de amostras inicialmente fornecidas por Jack Rudloe ao grupo de descoberta de fármacos anticancerígenos de Jonathan L. Hartwell, no NCI. A sua estrutura química foi determinada em 1982. Até 2010 tinham sido isoladas vinte briostatinas diferentes.
A concentração destas substâncias nos briozoários é extremamente reduzida: para obter aproximadamente um grama de briostatina é necessária cerca de uma tonelada de matéria-prima de briozoários. Este baixo rendimento torna a extração a partir dos organismos inviável para a produção em grande escala. Além disso, devido à complexidade estrutural das moléculas, a síntese total das briostatinas revelou-se difícil. Foram publicadas sínteses totais das briostatinas 1, 2, 3, 7, 9 e 16. Entre estas, a síntese total da briostatina 1 desenvolvida pela equipa de Paul Wender constitui uma das abordagens mais eficientes para a obtenção sintética desta classe de compostos.
Foram igualmente preparados vários análogos sintéticos estruturalmente mais simples que apresentam perfis biológicos semelhantes e, em alguns casos, maior potência. Estes compostos poderão proporcionar uma fonte mais prática de moléculas com atividade semelhante à das briostatinas para eventual utilização clínica.
Biossíntese
miniaturadaimagem|Via biossintética das briostatinas.
Em B. neritina, a biossíntese das briostatinas é realizada através do agrupamento de genes bry, que codifica um sistema de policetídeo sintase (PKS) do tipo I. A BryR é um homólogo, associado ao metabolismo secundário, da HMG-CoA sintase (HMGS). Na via biossintética das briostatinas, o módulo BryR catalisa a ramificação β entre uma proteína transportadora de acilo aceitadora ligada a acetoacetilo (ACP-a) e uma BryU acetil-ACP dadora (ACP-d) apropriada.
O primeiro passo envolve a incorporação de uma unidade de malonilo numa ACP-d BryU discreta, no interior de um módulo inicial de BryA. O produto BryU alongado em BryA é depois transferido para a cadeia lateral de um resíduo de cisteína de BryR, permitindo a interação com ACP-a. Após essa interação, BryR catalisa a ramificação β, promovendo uma reação aldólica entre o carbono α da unidade BryU e a β-cetona de ACP-a e originando um produto semelhante aos produtos da HMGS no metabolismo primário.
Após a ramificação β, ocorre a desidratação por intermédio de BryT, um homólogo da enoil-CoA hidratase (ECH), juntamente com a O-metilação mediada por BryA e a isomerização da ligação dupla por BryB. Estas etapas ocorrem em domínios específicos do agrupamento bry e dão origem aos grupos éster metílico vinílico presentes nas briostatinas naturais. Por fim, BryC e BryD participam no prolongamento da cadeia, no fecho dos anéis de pirano e na ciclização do produto, conduzindo à formação das briostatinas.
Na presença de BryR, observa-se a conversão de ACP-d em holo-ACP-d antes da ramificação β. A BryR apresenta elevada especificidade pela ACP-d apenas depois desta conversão. Esta especificidade por grupos ligados a proteínas distingue os homólogos da HMGS envolvidos em vias de PKS ou de sintetase de peptídeos não ribossomais (NRPS), como a via das briostatinas, das HMGS do metabolismo primário, que geralmente atuam sobre substratos ligados à coenzima A.
Referências
Leitura adicional
Categoria:Fármacos experimentais Categoria:Compostos orgânicos Categoria:Síntese química ```