A cetamina ou quetamina, vendida sob a denominação comercial Ketalar, Cetamin, entre outros, é uma medicação utilizada principalmente para induzir e manter a anestesia. A substância induz um estado de transe, proporcionando alívio da dor, sedação e perda de memória. Outros usos incluem alívio de dor crónica, sedação nos cuidados intensivos e foi aprovada pela FDA em 2019 para o uso em pacientes com depressão refratária. A função cardíaca, a respiração e reflexos das vias respiratórias, geralmente, permanecem em funcionamento. Os efeitos normalmente têm início dentro de cinco minutos quando administrado por injecção e os principais efeitos analgésicos duram até 25 minutos.
Os efeitos colaterais mais comuns envolvem reacções psicológicas à medida que o efeito da medicação vai passando. Estas reacções podem incluir agitação, confusão ou alucinações. A alta pressão arterial e tremores musculares são relativamente comuns, enquanto que a ocorrência de baixa pressão arterial e diminuição da respiração são menos frequentes. Só raramente podem surgir espasmos laríngeos. A cetamina foi classificada como sendo um antagonista do receptor NMDA; também actua sobre os receptores opioides e transportadores de monoaminas, entre outros.
A cetamina foi descoberta em 1962 e consta na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, dos mais importantes medicamentos necessários num sistema básico de saúde. Encontra-se disponível como medicamento genérico. O custo grossista no mundo em desenvolvimento varia entre 0,08 e 0.32 dólares por dose. A cetamina é também utilizada como uma droga de abuso e como uma droga recreativa.
História A cetamina foi sintetizada em 1962 por Calvin Lee Stevens no laboratório de Química Orgânica da Wayne State University - EUA, devido a colaboração com a companhia farmacêutica Parke Davis (Domino, 2010). Os laboratórios da Parke Davis estavam desenvolvendo pesquisas para substituição da fenciclidina (PCP) como anestésico, devido o PCP apresentar efeitos adversos e psicomiméticos marcantes e duradouros (Domino, 2010). Dessa forma, o laboratório de Calvin Stevens sintetizou uma série de derivados do PCP em busca de um composto com ação mais curta e que promovesse efeitos anestésicos similares ao PCP, mas com menos efeitos adversos (Domino, 2010). Desses compostos, o CI-581, apresentou efeitos promissores em estudos com animais e foi selecionado para estudos em humanos, sendo posteriormente chamado de cetamina (Domino, 2010). Em 1964, Edward F. Domino, da Universidade do Michigan - EUA, foi convidado pela Parke Davis para coordenar os primeiros estudos com a cetamina em humanos (Domino, 2010). Em agosto de 1964 foi iniciado o primeiro estudo clínico da cetamina com detentos do complexo penitenciário da Prisão de Jackson do Estado de Michigan, EUA. Já em 1965 foram então publicados os resultados dos primeiros estudos clínicos da cetamina, os quais demonstravam resultados animadores devido aos bons efeitos anestésicos (Domino et al, 1965). Porém, a cetamina ainda apresentava efeitos dissociativos, em menor grau do que o PCP, e esse fato deixava os executivos da Parke Davis preocupados quanto a aprovação da droga para uso clínico pelo FDA (Domino, 2010). Segundo Edward Domino, após conversar com sua mulher sobre o impasse quanto a aprovação da cetamina, ela sugeriu classifcar a cetamina como um "anestésico dissociativo" (Domino, 2010). Essa sugestão se mostrou eficaz e favoreceu a aprovação da droga, como também cunhou o termo "anestesia dissociativa" (Domino, 2010). A cetamina foi estão extensivamente usada para fins de anestesia, mas, nos anos 70, os pacientes começaram a reportar visões involuntárias enquanto sob seus efeitos. A cetamina também foi utilizada durante a guerra do Vietnam devido a sua margem de segurança maior, e isso auxiliou na sua popularização, principalmente relacionado aos seus efeitos dissociativos (Domino, 2010). Em 1978, John Lilly publicou seu livro "The Scientist" e a popularidade da cetamina cresceu pelos anos 80 até que em 1995 a DEA adicionou a cetamina em sua "lista de drogas emergentes". Em 1998 & 1999, a cetamina foi descrita pela mídia e pelos legisladores com GHB como uma "droga de estupro" ('date rape drug', no original) e como uma 'club drug' e foi emergencialmente classificada pela DEA em 12 de Agosto de 1999.
O mecanismo de ação da cetamina só foi esclarecido na década de 1980, quando o sistema glutamatérgico e os seus receptores do tipo NMDA foram devidamente descritos e seus importantes efeitos no sistema nervoso central foram reconhecidos (Watkins e Collingridge, 1994). A cetamina pode agir em uma série de receptores no sistema nervoso central, mas o seu principal sítio de ação é o receptor glutamatérgico do tipo NMDA (NMDAR) (Watkins e Collingridge, 1994).
Mecanismo de ação A cetamina é um antagonista não competitivo do receptor glutamatérgico do tipo NMDA (N-metil-D-aspartato - NMDAR), característica responsável pelos seus efeitos terapêuticos primários (Du Jardin et al, 2016). Dessa forma, a cetamina impede as ações do glutamato sobre os NMDAR. No entanto, a cetamina também pode agir sobre outros alvos farmacológicos, sendo que os metabólitos da cetamina também podem agir sobre diferentes receptores (Du Jardin et al, 2016). Além dos NMDAR, a cetamina e seus metabólitos podem se ligar em menor grau a receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e opioides e canais de sódio (Du Jardin et al, 2016).
A cetamina inibe o receptor NMDA ao se ligar no sítio PCP. O sítio PCP foi assim chamado devido ao fato de ser o local onde a fenciclidina (PCP) se liga para bloquear o receptor (Watkins e Collingridge, 1994). Portanto, como a cetamina é um derivado do PCP, ela se liga ao mesmo sítio no receptor NMDA (Watkins e Collingridge, 1994). Após a ligação ao sítio PCP, a cetamina acaba bloqueando fisicamente o canal do receptor, assim mesmo após o receptor ser ativado pelo glutamato não há o influxo de íons (Watkins e Collingridge, 1994). A cetamina e outros derivados do PCP que atuam sobre o receptor NMDA podem permanecer presos dentro do canal do receptor mesmo quando ele está desativado (Watkins e Collingridge, 1994).
Baixas concentrações de cetamina causam predominantemente o bloqueio do canal fechado, enquanto altas concentrações bloqueiam tanto o canal fechado como aberto. Este mecanismo de antagonismo do receptor do NMDA dependente da concentração de cetamina tem implicações clínicas, verificando-se propriedades analgésicas a baixos níveis de cetamina e os efeitos anestésicos a concentrações muito mais altas.
Seu mecanismo de ação age também sobre vias neuroplásticas das redes neuronais, como as vias abaixo representadas na imagem: miniaturadaimagem| T he Ketamine Pathway Completed. NMDA(N-Methyl-D-Aspartate); AMPA(alpha-amino-3-hydroxy-methyl-5-4-isoxazolepropionic); TRKB(receptor tyrosine kinase B); BDNF(brain derivated neurotrophic factor); eEF2(eukaryotic elongation factor 2); MTOR(mammalian target of rapamycin); GABA(gamma-aminobutyric acid); PI3K(phosphatidylinositol3-kinase); AKT(protein kinase B); 4E-BP1(eukaryotic initiation factor binding protein 1); eIF4E (eukaryotic initiation factor-4E); eIF4E (eukaryotic initiation factor-4B); p70S6K (70-kDa ribosomal protein S6 kinase); GSK-3b(glycogen synthase kinase 3b); PSD-95(post-synaptic density 95). T he Ketamine Pathway Completed. NMDA(N-Methyl-D-Aspartate); AMPA(alpha-amino-3-hydroxy-methyl-5-4-isoxazolepropionic); TRKB(receptor tyrosine kinase B); BDNF(brain derivated neurotrophic factor); eEF2(eukaryotic elongation factor 2); mTOR(mammalian target of rapamycin); GABA(gamma-aminobutyric acid); PI3K(phosphatidylinositol3-kinase); AKT(protein kinase B); 4E-BP1(eukaryotic initiation factor binding protein 1); eIF4E (eukaryotic initiation factor-4E); eIF4E (eukaryotic initiation factor-4B); p70S6K (70-kDa ribosomal protein S6 kinase); GSK-3b(glycogen synthase kinase 3b); PSD-95(post-synaptic density 95).
Farmacocinética miniaturadaimagem|Metabólitos da cetamina2 A cetamina tem um elevado volume de distribuição e uma rápida liberação, o que a torna ideal para infusão contínua.
A cetamina pode ser administrada pelas vias intravenosa (IV), intramuscular (IM), oral e retal sem sinais de irritação. As concentrações plasmáticas máximas ocorrem 1 minuto após administração IV, 5 a 15 minutos após injecção IM e 30 minutos após administração oral.
A cetamina tem uma biodisponibilidade elevada após administrações IV ou IM. Quando administrada via oral ou rectal são necessárias doses superiores já que sofre efeito de primeira passagem e a sua absorção é menor. Sendo um fármaco muito lipossolúvel, a cetamina é distribuída para os tecidos altamente irrigados, incluindo o cérebro, fígado e rins, onde atinge concentrações quatro a cinco vezes superiores à do plasma. Subsequentemente, a cetamina é redistribuída para os tecidos menos irrigados. A biotransformação ocorre no fígado e estão descritos múltiplos metabólitos. A via mais importante envolve N-desmetilação pelo citocromo P450 (principalmente CYP3A4) a norcetamina, um metabolito activo com uma potência anestésica um-terço da cetamina, que pode ser responsável pelos efeitos anestésicos de longa duração. A norcetamina é depois hidroxilada (hidroxinorcetamina) e conjugada com ácido glucorónico a compostos hidrossolúveis que são excretados na urina (90%) e bile. O anel ciclohexanona também sofre metabolismo oxidativo.
O tempo de meia-vida da distribuição é aproximadamente 7 a 11 minutos e o da eliminação 2 a 3 horas.
A farmacocinética é semelhante nas crianças, exceto a absorção, que é mais rápida após administração IM e doses mais elevadas de norcetamina estão presentes.
O diazepam parece inibir o metabolismo hepático da cetamina.
Usos terapêuticos
As preparações contendo cetamina são usadas na medicina humana como agentes anestésicos e analgésicos, com aplicação clínica importante na anestesia pediátrica e ambulatória e tratamento de queimados. Na medicina veterinária o seu uso como anestésico é generalizado, especialmente em animais pequenos, e é considerado indispensável pela Federação Europeia de Veterinários. Recentemente, a cetamina vem sendo utilizada como fármaco protótipo para o desenvolvimento de novas drogas antidepressivas de ação rápida e prolongada, sendo que em alguns casos a cetamina já é utilizada de maneira controlada em casos mais graves de depressão maior.
Anestesia/sedação: usada para induzir e manter a anestesia. É usada para a sedação consciente em emergências pediátricas, endoscopias, cateterismos e radiologia. O seu efeito broncodilatador torna-a particularmente vantajosa em crianças que necessitem de ventilação para o estado asmático.
Analgesia: A analgesia pré-operatória com cetamina diminui a sensibilização aos estímulos dolorosos, diminuindo a necessidade de morfina depois da cirurgia. A cetamina intravenosa em baixa dose é um potente e seguro adjuvante à analgesia opióide sistémica. Também poderá ser benéfica para o tratamento da dor crónica em adultos.
Depressão maior: Diversos estudos tem demonstrado que a administração intravenosa de doses sub-anestésicas de cetamina são capazes de induzr efeitos antidepressivos em maneira rápida, em até 4 horas, e prolongada, com duração de 7 a 15 dias (Berman et al, 2000; Zarate et al, 2006, Abdallah et al, 2015). Por isso estão sendo desenvolvidos novos antidepressivos baseados no mecanismo de ação da cetamina, mas que não produzam efeitos psicomiméticos/dissociativos (Machado-Vieira et al, 2015).
Efeitos Início A injeção intravenosa de cloridrato de cetamina geralmente leva de 1 a 5 minutos para fazer efeito. Quando inalada, leva um pouco mais, entre 5 e 15 minutos. Dependendo de quanto e quão recentemente ingerida, o cloridrato de cetamina oral pode levar entre 5 e 30 minutos para fazer efeito.
Duração