O Toxoplasma gondii é conhecido por infectar um número considerável de espécies de mamíferos e aves e uma proporção substancial da população humana mundial. O parasita tem uma capacidade impressionante de se disseminar no corpo do hospedeiro e emprega várias tácticas para ultrapassar a barreira hemato-encefálica altamente reguladora e residir no cérebro. Em indivíduos saudáveis, a infecção por T. gondii é largamente tolerada sem quaisquer efeitos nocivos óbvios. No entanto, a infecção primária em doentes imunodeprimidos pode resultar em doença cerebral ou sistémica aguda, e a reactivação de quistos tecidulares latentes pode levar a um resultado mortal. É imperativo que o tratamento da encefalite toxoplásmica com risco de vida seja atempado e eficaz. Na prática clínica, têm sido utilizados vários regimes terapêuticos e profilácticos. As abordagens actuais podem controlar a infecção causada pelos taquizoítos invasivos e altamente proliferativos, mas não podem eliminar os quistos tecidulares dormentes. Eventos adversos e outras limitações estão associados à terapia padrão baseada em pirimetamina, e não há vacinas eficazes disponíveis. O organismo oportunista Toxoplasma gondii tem despertado interesse a nível mundial devido ao seu impacto na saúde pública e a nível socioeconómico. Este parasita apicomplexo pode infectar um grande número de animais domésticos e selvagens e tem infectado um número significativo de pessoas em todo o mundo. As pessoas são infectadas principalmente através do consumo de carne crua ou mal cozinhada (particularmente borrego e porco) contendo cistos de tecido infeccioso ou através da ingestão de oocistos esporulados em vegetais, frutas ou água contaminada com fezes de felinos. No local inicial da infecção no intestino, o T. gondii infecta várias células imunitárias e utiliza-as para migrar e infiltrar-se no cérebro, onde emprega várias estratégias para ultrapassar a complexa estrutura celular da barreira hematoencefálica (BHE). Na grande maioria dos indivíduos com respostas imunitárias competentes, a infecção primária é assintomática ou pode produzir uma doença ligeira, semelhante à gripe, e o parasita acaba por ficar adormecido num quisto tecidular. No entanto, em menos de 10% das infecções, pode ocorrer uma síndrome semelhante à mononucleose com dor de cabeça, mal-estar, febre, linfadenopatia cervical e fadiga. A infecção primária por T. gondii também pode causar doença ocular e, em mulheres grávidas, pode levar à morte fetal ou a lesões cerebrais em crianças infectadas congenitamente.
Para além das três formas clínicas clássicas de toxoplasmose (ocular, congénita e cerebral), foi também relatada a associação da infecção latente por T. gondii com uma série de alterações comportamentais e perturbações neuropsiquiátricas. A recorrência da toxoplasmose a partir da latência é uma causa frequente de encefalite toxoplásmica (ET) em pessoas com condições imunossupressoras, como a infecção avançada pelo VIH, o transplante de órgãos e a doença neoplásica, ou naqueles que recebem terapias imunossupressoras (por exemplo, rituximab). Estes doentes são particularmente vulneráveis ao recrudescimento da infecção latente, em que bradizoítos de divisão lenta se transformam em taquizoítos de replicação rápida, o que pode resultar em consequências fatais. Os sintomas da TE podem incluir encefalopatia difusa, cefaleias, confusão, fraqueza, dormência, incoordenação e convulsões. Podem também ocorrer manifestações extracerebrais, como problemas respiratórios e visuais.
Biologia do parasita
Formas do ciclo de vida e vias de transmissão A origem do ciclo de vida de vários estágios do Toxoplasma gondii foi bem estabelecida. Durante o seu desenvolvimento, o T. gondii progride através de 3 formas distintivas principais, nomeadamente, oocisto (contendo esporozoítos), taquizoíto e cisto tecidular (contendo bradizoítos). Os oocistos são o produto final da reprodução sexual e formam-se exclusivamente no intestino dos felinos infectados. O taquizoíto intracelular obrigatório e o bradizoíto representam as duas fases principais do ciclo de reprodução assexuada do parasita. Os taquizoítos representam a fase de divisão rápida no interior das células hospedeiras. Os taquizoítos podem disseminar-se para tecidos múltiplos e distantes do corpo do hospedeiro e podem provocar respostas imunitárias significativas. Embora os fármacos quimioterapêuticos e as defesas imunitárias do hospedeiro possam limitar o seu crescimento, alguns taquizoítos têm a capacidade de ultrapassar estes desafios formidáveis e transformar-se em bradizoítos de replicação lenta. Em contraste com os taquizoítos, os bradizoítos dividem-se lentamente e permanecem dormentes, protegidos dentro de um cisto específico de estágio que se localiza principalmente no cérebro e no músculo (esquelético e cardíaco), presumivelmente devido à eliminação menos rápida do parasita causada pela reduzida renovação celular nesses tecidos em comparação com a de outros órgãos. A preferência do T. gondii por infectar os neurónios e a sua localização particular nos processos neuronais foi demonstrada in vivo pela primeira vez, utilizando uma estirpe de T. gondii que segrega Cre nas células hospedeiras, o que permitiu a identificação específica e a visualização directa dos neurónios infectados. Os bradizoítos estão contidos em quistos tecidulares que podem escapar às respostas imunitárias do hospedeiro e facilitar o estabelecimento de uma infecção persistente a longo prazo sem causar doença evidente. Um estudo recente identificou o factor de transcrição do tipo Myb (BFD1) como um regulador-chave para a diferenciação dos bradizoítos. A infecção nos seres humanos ocorre normalmente através do consumo de alimentos ou água contaminados com cistos ou oocistos de tecidos. A transmissão "vertical" congénita também ocorre, na qual os taquizoítos de T. gondii são passados da mãe para o feto através da placenta. Outras vias de transmissão do T. gondii incluem o transplante de órgãos e a transfusão de sangue.
Estratégias de reprodução De acordo com o paradigma estabelecido, o ciclo de vida do T. gondii envolve fases de reprodução sexual e assexual. A fase de reprodução sexual, conhecida como "gametogonia", ocorre em gatos (e outros felídeos), que servem como hospedeiros "definitivos" exclusivos do T. gondii. No epitélio intestinal do hospedeiro definitivo, o T. gondii diferencia-se em gâmetas masculinos e femininos que formam zigotos, que saem do intestino do gato e são excretados nas fezes como oocistos. Esta é a principal fonte de recombinação genética, caso o gato seja co-infectado com mais do que uma estirpe de T. gondii. Os gatos infectados excretam milhões de oócitos durante um período não recorrente que pode durar até 3 semanas. Dentro de 2 a 3 dias após a excreção, dependendo das condições ambientais, os oocistos sofrem maturação/esporulação para se tornarem infecciosos. Uma vez esporulados, os oocistos podem sobreviver no ambiente e manter a sua viabilidade durante mais de um ano. A razão pela qual o epitélio intestinal dos felinos é o único tecido que pode acomodar a reprodução sexual deste parasita permanece em grande parte desconhecida. Nos últimos anos, aumentou o interesse no desenvolvimento de métodos para estabelecer modelos de cultura in vitro do intestino do gato, e espera-se que estes modelos possam ajudar a desvendar os mecanismos que permitem que esta localização específica neste hospedeiro específico suporte o desenvolvimento sexual do T. gondii. Um estudo recente utilizando organóides intestinais felinos demonstrou que um factor crítico na ocorrência exclusiva de reprodução sexual e produção de oocistos no intestino felino é a abundância intrínseca de ácido linoleico nos gatos, em comparação com a de outros hospedeiros mamíferos (não-felídeos). O intestino do gato é geneticamente deficiente na enzima delta-6-desaturase que converte o ácido linoleico em ácido araquidónico. Surpreendentemente, níveis elevados de ácido linoleico, juntamente com a inibição da delta-6-desaturase que suprime a conversão metabólica do ácido linoleico em ácido araquidónico, também desencadearam a reprodução sexual e a formação de oocistos em ratos. A análise temporal do transcriptoma do intestino do gato durante as primeiras 96 horas após a infecção por T. gondii revelou alterações significativas nos transcritos associados à resposta imunitária e às vias metabólicas. Um estudo recente mostrou que a diferenciação sexual em T. gondii pode ser inibida pela histona desacetilase HDAC3, num processo mediado pela proteína microrquídea (MORC) e pelo factor de transcrição Apetala 2.
O T. gondii apresenta uma diversidade notável na gama de espécies de vertebrados que utiliza como hospedeiros intermediários. A maioria dos mamíferos de sangue quente, aves e seres humanos podem servir como hospedeiros intermediários. Embora os seres humanos sejam permissivos à infecção por T. gondii, são hospedeiros sem saída, a menos que sejam comidos por uma espécie felina. Os mamíferos e as aves servem como hospedeiros intermédios adequados e transmitem quistos de tecidos tanto ao hospedeiro felino definitivo como a outros hospedeiros intermédios. Nos seres humanos e noutros hospedeiros intermédios, o T. gondii existe quer no estádio de taquizoíto, de proliferação mais rápida, quer no estádio de bradizoíto, mais dormente. A ingestão de quistos contendo bradizoítos em carne crua ou mal cozinhada ou de oocistos infecciosos excretados em material fecal de felídeos são as principais fontes de infecção. Ao entrar no intestino delgado, os bradizoítos contidos nos quistos, ou os esporozoítos contidos nos oocistos esporulados, são libertados e invadem as células epiteliais intestinais, onde se diferenciam em taquizoítos. Os taquizoítos de T. gondii têm uma capacidade distinta de migrar para regiões distantes do corpo, incluindo regiões periféricas e imunoprivilegiadas, como o olho, o cérebro e a placenta. Ao invadir, os taquizoítos produzem um vacúolo parasitóforo (VP) ligado à membrana. Dentro deste abrigo protector, os taquizoítos de T. gondii segregam muitas moléculas efectoras, exploram os recursos metabólicos da célula hospedeira e reproduzem-se assexuadamente num processo conhecido como "endodyogenia", em que cada taquizoíto parental se divide para formar dois taquizoítos filhos. Este processo reprodutivo no hospedeiro intermediário continua até que a acumulação de taquizoítos recém-produzidos cause a ruptura das células infectadas. Os taquizoítos continuam então com novas rondas de invasão e proliferação em novas células. Sem intervenções terapêuticas ou uma resposta imunitária forte, estes ciclos repetidos de replicação intracelular causarão patologias graves ou mesmo fatais. Na ausência de uma resposta imunitária ou de um tratamento eficazes, o T. gondii estabelece uma infecção crónica no hospedeiro infectado sob a forma de bradizoítos no interior de quistos, rodeados por uma parede formada por uma modificação da membrana que limita o PV contendo bradizoítos. Em determinadas condições, o T. gondii sofre uma transformação fenotípica de bradizoítos (a marca da infecção latente) para taquizoítos (associados à infecção aguda), e esta diferenciação pode levar a consequências adversas, ou mesmo fatais, em indivíduos imunocomprometidos.
Epidemiologia
Carga, Prevalência Global e Factores de Risco da Toxoplasmose