Глутаматдекарбоксилаза () — фермент, катализирующий преобразование глутамата в ГАМК посредством декарбоксилирования по следующей реакции:
HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2.
Кофактором GAD является пиридоксальфосфат.
В организме млекопитающих GAD существует в виде двух изоформ — GAD67 и GAD65, кодируемых двумя генами — GAD1 и GAD2 (локализованы на 2-й (GAD1) и 10-й хромосомах (GAD2) соответственно). Коды 67 и 65 указывают на молекулярный вес изоформ — 67 кДа и 65 кДа. Оба гена экспрессированы в мозге, использующем ГАМК в качестве нейротрансмиттера, GAD2 также экспрессирован в поджелудочной железе. GAD65 обнаруживается в основном в синаптических терминалях, а GAD67 также и в теле нейрона и в аксонах.Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. Two forms of the gamma-aminobutyric acid synthetic enzyme glutamate decarboxylase have distinct intraneuronal distributions and cofactor interactions. J Neurochem. 1991;56:720–723. PMID 1988566
Известны как минимум два дополнительных транскрипта GAD1, I-80 и I-86, они обнаружены в мозге на стадии эмбрионального развития (). Оба транскрипта кодируют ферментативно неактивную разновидность белка массой 25 kDa (GAD25), а I-80 - также ферментативно активный белок GAD44.Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. Distinct protein forms are produced from alternatively spliced bicistronic glutamic acid decarboxylase mRNAs during development. Mol Cell Biol. 1994;14:7535–7545. PMID 7935469 По данным одного исследования на крысах, эмбриональные формы GAD67 и после рождения обнаруживаются в областях активного нейрогенеза, нейромиграции и интеграции новых нейронов: субвентрикулярной зоне, ростральном миграционном тракте и обонятельной луковице.
Исследования на животных У мышей, нокаутных по GAD65, не отмечено изменения концентрации ГАМК в мозге и отклонений в поведении, за исключением несколько повышенной склонности к судорогам. Напротив, GAD-67 нокаут вызывает нарушение развития и гибель грызунов вскоре после рождения. У GAD67-нокаутных мышей отмечается расщепление нёба, но в структуре мозга не заметно явных дефектов.Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagi, T.; Obata, K. : Cleft palate and decreased brain gamma-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase. Proc. Nat. Acad. Sci. 94: 6496-6499, 1997. PMID 9177246Condie, B. G.; Bain, G.; Gottlieb, D. I.; Capecchi, M. R. : Cleft palate in mice with a targeted mutation in the gamma-aminobutyric acid-producing enzyme glutamic acid decarboxylase 67. Proc. Nat. Acad. Sci. 94: 11451-11455, 1997. PMID 9326630
При индукции судорог у грызунов наблюдается всплеск экспрессии GAD67 в зубчатой извилине гиппокампа.Szabo G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Differential regulation of adult and embryonic glutamate decarboxylases in rat dentate granule cells after kainate-induced limbic seizures. Neuroscience. 2000;100:287-295. PMID 11008167
Роль в патологии Появление аутоантител к GAD65 и GAD67 иногда предшествует развитию инсулинзависимого сахарного диабета.Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature. 347(6289):151-6. PMID 1697648 FT, FT. Отмечается схожесть GAD65 с аминокислотными последовательностями некоторых вирусов (например, P2-C белком coxsackievirus), и это гипотетически может играть роль в развитии аутоиммунной реакции, однако твёрдых подтверждений существования такого механизма развития диабета у человека пока не получено. Проводятся исследования рекомбинантного GAD65 (Diamyd) для замедления либо предотвращения развития аутоиммунного диабета.
Значительное снижение экспрессии GAD67 отмечается в ГАМК-эргических интернейронах мозга при шизофрении и психотической форме биполярного расстройства.Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. Density of glutamic acid decarboxylase 67 messenger RNA-containing neurons that express the N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A in the anterior cingulate cortex in schizophrenia and.PMID 15237077Guidotti, A., Auta, J., Davis, J. M., DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, D. R., Impagnatiello, F., Pandey, G. N., Pesold, C., Sharma, R. F., et al. (2000) Decrease in reelin and glutamic acid decarboxylase67 (GAD67) expression in schizophrenia and bipolar disorder: a postmortem brain study.Arch. Gen. Psychiatry 57, 1061—1069. PMID 11074872 Одна из рабочих гипотез ("эпигенетическая") связывает это с повышенным уровнем ДНК метилтрансферазы-1. Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selective epigenetic alteration of layer I GABAergic neurons isolated from prefrontal cortex of schizophrenia patients using laser-assisted microdissection. Mol Psychiatry. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954. Уровень DMNT1 варьирует в разных слоях ГАМК-эргических нейронов и наряду с GAD67 предположительно может снижать экспрессию белка рилин.Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) DNA Methyltransferase Inhibitors Coordinately Induce expression of the Human Reelin and GAD67 Genes. Mol Pharmacol. PMID 17065238 полный текст в свободном доступе (формат PDF) Эти результаты получены при анализе образцов мозга пациентов, длительное время получавших антипсихотическую терапию, способную вносить изменения в работу мозга и экспрессию GAD, а также на животных моделях.
Также антитела к GAD часто обнаруживаются у пациентов с редким синдромом мышечной скованности.
В одной семье, члены которой страдают редкой спастической квадриплегией (OMIM 603513), отмечена миссенсная мутация гена GAD1.
На основании данных о вызванном GAD67-нокаутом расщеплении нёба у мышей, Kanno et al. провели генетический анализ вариаций гена GAD1 в японской популяции, и результаты показали, что гаплотипы гена могут играть роль в расщеплении губы и нёба у людей.Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y. : Association between nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate and the glutamic acid decarboxylase 67 gene in the Japanese population. Am. J. Med. Genet. 127A: 11-16, 2004. PMID 15103710
Литература Б.С.Сухарева, Е.Л.Дарий, Р.Р.Христофоров Глутаматдекарбоксилаза: структура и каталитические свойства - "Успехи биологической химии", 2001
Ссылки
Genetics, Expression Profiling Support GABA Deficits in Schizophrenia - Форум исследования шизофрении. Обзор трех публикаций, связанных с GAD. Перевод: Свидетельства ГАМК-дефицита при шизофрении Epigenetic Jamming of GAD1 Promoter May Contribute to Schizophrenia - Schizophrenia Research Forum, обзор публикации. Перевод: Эпигенетическое подавление экспрессии GAD1 при шизофрении
Примечания
Категория:Нейрохимия Категория:КФ 4.1.1