Атипи́чные антипсихо́тики (атипи́чные нейроле́птики) — второе поколение антипсихотиков, самые общие особенности которого заключаются в более низкой по сравнению с типичными антипсихотиками степени сродства к дофаминовым D2-рецепторам, более селективном действии на дофаминергические подсистемы мозга и наличии мультирецепторного профиля связывания (сродства к рецепторам других типов). За счёт данных особенностей эти препараты значительно реже по сравнению с типичными антипсихотиками вызывают экстрапирамидные нарушения.
Обладая в целом лучшей переносимостью, чем типичные антипсихотики, атипичные нейролептики, тем не менее, чаще способны индуцировать метаболические нарушения, приводящие к возникновению ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний. Наибольший риск клинически значимого повышения веса и метаболических нарушений характерен для оланзапина и клозапина.
Самыми распространёнными в мире атипичными антипсихотиками являются азенапин, амисульприд, арипипразол, зипрасидон, илоперидон, кветиапин, клозапин, луразидон, оланзапин, палиперидон, рисперидон и сертиндол. Сульпирид и тиоридазин одни авторы относят к типичным антипсихотикам, другие — к атипичным.
Общая характеристика
Согласно распространённому представлению, основные различия типичных и атипичных антипсихотиков заключаются в том, что последние не вызывают или редко вызывают экстрапирамидные нарушения. Однако отмечаются и другие характерные для атипичных нейролептиков особенности: значительно меньшая вероятность повышения пролактина (гиперпролактинемии), возникновения так называемого NIDS (нейролептик-индуцированного дефицитарного синдрома)Антипин И., Беккер Р., Резников М., Олексеев А. FAQ по антипсихотической терапии https://docs.google.com/View?id=ddmbt8pp_2mrcvzsnr и нейролептической депрессии, положительное влияние на негативную симптоматику и когнитивные нарушения.
Основное действие типичных антипсихотиков связывают преимущественно с их антагонизмом к D2-рецепторам дофамина и снижением нейротрансмиссии в различных дофаминергических системах: антипсихотики угнетают дофаминергическую передачу не только в мезолимбическом нервном пути, но также и в нигростриарном, тубероинфундибулярном и мезокортикальном. Со снижением активности мезолимбических дофаминергических нейронов связывают способность этих препаратов редуцировать психотическую симптоматику, с угнетением дофамина в нигростриарном пути — экстрапирамидные побочные эффекты. Действие типичных нейролептиков на тубероинфундибулярный путь вызывает нейроэндокринные нарушения, в том числе гиперпролактинемию, а угнетение дофамина в мезокортикальном пути и в лобной области коры головного мозга приводит к усилению негативных расстройств (нарастанию апатии, безынициативности), усилению когнитивной дисфункции, возникновению или ускорению прогрессирования дефекта. Особенностью же действия атипичных антипсихотиков является их селективное действие на мезолимбическую дофаминергическую передачу — при минимальном влиянии на нигростриарный путь и тубероинфундибулярный, что снижает вероятность экстрапирамидных, эндокринных и психических побочных эффектов.
Кроме того, для большинства атипичных нейролептиков характерен антагонизм к серотониновым рецепторам второго типа 5-HT2, объясняющий, по мнению некоторых исследователей, терапевтическое влияние (впрочем, недостаточно доказанное) на негативную симптоматику (эмоциональную тупость, безразличие, асоциальность и т. п.) и нарушения мышления. Между серотонином и дофамином существуют взаимоотношения, и блокада 5-HT2-рецепторов вызывает высвобождение дофамина в префронтальной коре (психодислептики, например псилоцибин, являются мощнейшими агонистами 5-HT2-рецепторов, то есть оказывают эффект, противоположный атипичным антипсихотикам).
Существуют и другие механизмы, объясняющие характерное для атипичных нейролептиков терапевтическое действие и сравнительно невысокий риск возникновения побочных эффектов. Так, амисульприд (солиан) в низких дозах избирательно блокирует пресинаптические дофаминовые рецепторы, активизируя высвобождение дофамина; в высоких дозах он является эффективным антагонистом постсинаптических дофаминовых рецепторов. Для арипипразола (абилифая) свойствен частичный агонизм к дофаминовым рецепторам: он выступает как функциональный антагонист в мезолимбическом дофаминовом пути, где повышенный уровень дофамина, по мнению исследователей, обуславливает развитие продуктивных симптомов (бреда и галлюцинаций), но является функциональным агонистом в мезокортикальном пути, где снижение активности дофамина, по-видимому, обуславливает развитие негативной симптоматики и когнитивных нарушений.
Отсутствие или малую вероятность возникновения экстрапирамидной симптоматики при приёме атипичных нейролептиков объясняют также низким уровнем связывания этих препаратов с D2-рецепторами в терапевтических дозировках: у пациентов, у которых уровень связывания остаётся ниже 75 %, экстрапирамидные нарушения не возникают. К примеру, уровень связывания D2-рецепторов клозапина (азалептина) в терапевтических дозах находится в пределах 20—67 %. В других случаях низкую вероятность возникновения экстрапирамидных расстройств объясняют высокой степенью сродства к 5-НТ2-рецепторам (при отсутствии чрезмерной блокады D2-рецепторов в терапевтических дозах).
Эти часто отмечаемые различия в действии типичных и атипичных нейролептиков не являются абсолютными. В классе типичных антипсихотиков существуют средства, при приёме которых редко возникают экстрапирамидные нарушения, — например, перициазин (неулептил), тиоридазин (сонапакс); для таких атипичных антипсихотиков, как рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса) и зипрасидон (зелдокс), характерен существенный риск экстрапирамидных нарушений, возрастающих при повышении дозы . Рисперидон блокирует D2-рецепторы гипоталамуса и вызывает гиперпролактинемию даже в большей степени, чем классические антипсихотики. Нередко вызывает повышение пролактина и амисульприд; а при приёме зипрасидона, оланзапина повышение пролактина возможно лишь в редких случаях.
В целом класс атипичных нейролептиков характеризуется немалыми различиями, касающимися как механизма действия, так и терапевтической эффективности и побочных действий; можно встретить мнение, что разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, вероятно, стоит пересмотреть Перевод: . Некоторые из нейролептиков (флупентиксол, тиоридазин) одни авторы относят к классическим препаратам, другие — к атипичным. Нет единства мнений и по поводу отнесения к той или иной группе сульпирида (эглонила)Прокудин В. Н. Cульпирид — первый атипичный нейролептик с активирующим и тимолептическим эффектами и уникальным соматотропным действием // «Психиатрия и психофармакотерапия», 2013, № 1..
Обладая значительно лучшей переносимостью, чем традиционные антипсихотики, и при этом нередко столь же эффективно купируя психозы, атипичные нейролептики, тем не менее, чаще способны индуцировать метаболические нарушения, приводящие к возникновению ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний. В некоторых случаях вывод о большей безопасности атипичных нейролептиков по сравнению с типичными был сделан в результате завышения доз препарата, применявшегося в контрольной группе: действие атипичных антипсихотиков сравнивали с действием высоких доз галоперидола, гарантированно дающих тяжёлые побочные эффекты.
Одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что метформин может уменьшить набор веса у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, особенно в сочетании с изменением образа жизни (диета и упражнения).
Сравнительный риск возникновения побочных эффектов
Острые экстрапирамидные расстройства Повышение пролактина Ожирение и метаболические нарушения (гипергликемия, дислипидемия) Удлинение интервала QT Сонливость Ортостатическая гипотония и тахикардия Антихолинергические побочные эффекты Рисперидон Умеренный или низкий риск (дозозависимый) Высокий риск Умеренный риск Умеренный или низкий риск (дозозависимый) Умеренный риск Амисульприд Умеренный или низкий риск (дозозависимый) Высокий риск Умеренный риск Умеренный риск Клозапин Высокий риск Высокий риск Высокий риск Высокий риск Оланзапин Умеренный или низкий риск (дозозависимый) Умеренный риск Высокий риск Умеренный или низкий риск (дозозависимый) Умеренный риск Кветиапин Умеренный риск Высокий риск Умеренный риск Зипрасидон Низкий риск Умеренный или низкий риск (низкий при отсутствии у пациентов нарушений сердечной проводимости) Умеренный или низкий риск
История Долгое время считалось, что невозможно создать мощный антипсихотик без выраженного влияния на моторные функции и что, таким образом, способность этих средств купировать психозы неизбежно связана с их неврологическими (экстрапирамидными) побочными эффектами. Однако в 1968 году был синтезирован препарат клозапин, при применении которого риск возникновения экстрапирамидных побочных эффектов оказался намного ниже, а эффективность в отношении резистентной симптоматики — выше. Впрочем, через некоторое время обнаружилось, что при приёме клозапина возможно развитие других, тоже тяжёлых осложнений, и основной целью исследователей стал синтез препаратов, равных по эффективности клозапину, но более безопасных. Были получены новые средства, которые, невзирая на большу́ю химическую и фармакологическую гетерогенность, получили общее название атипичных антипсихотиков из-за низкого риска возникновения побочных неврологических нарушений.
Сам же клозапин был изъят из оборота в связи с относительно частыми случаями смертей от агранулоцитоза; в 1990 году он был возвращён в клиническую практику из-за его уникальных свойств, но с указанием на необходимость контроля картины крови в ходе лечения. Выяснилось, что клозапин эффективно влияет не только на продуктивные симптомы шизофрении (бред, галлюцинации, подозрительность, нарушения мышления), но и, по-видимому, на негативные, в отличие от классических (типичных) антипсихотиков, которые в высоких дозах сами индуцируют вторичную негативную симптоматику. Эти же свойства характерны и для других атипичных антипсихотиков.
Основные эффекты
Антипсихотическое действие Атипичные нейролептики не менее эффективны, чем типичные, при лечении продуктивной (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, но, по мнению российских авторов, различаются между собой по профилю психотропного действия — действия на те или иные преобладающие в структуре расстройства синдромы. Эту точку зрения не разделяют западные авторы.
К примеру, российскими авторами высказывается мнение, что при равной общей антипсихотической эффективности для клозапина и оланзапина характерно несколько более выраженное глобальное (инцизивное) антипсихотическое действие, а для рисперидона и амисульприда — избирательное (антибредовое и антигаллюцинаторное).
Существует утверждение, основанное на результатах западных исследований, что атипичные антипсихотики часто бывают эффективны при лечении пациентов, резистентных к терапии типичными антипсихотиками. Однако исследования, подтверждающие это предположение, имели целый ряд методологических недостатков. В достаточной мере доказана лишь высокая эффективность клозапина при резистентных формах шизофрении, но не других атипичных нейролептиков.
Влияние на негативные расстройства Современные исследования показывают, что атипичные нейролептики не обладают доказанной клинически значимой эффективностью в отношении первичной негативной симптоматики шизофрении (то есть той негативной симптоматики, которая обусловлена непосредственно самим расстройством). Так, метаанализ 2014 года, включивший 168 рандомизированных контролируемых испытаний, в которых рассматривались такие разновидности лечения негативной симптоматики шизофрении, как применение атипичных антипсихотиков, антидепрессантов, психологическое вмешательство и пр., показал, что разница между этими видами лечения и плацебо статистически мала и не достигает порога клинически значимого улучшения.