Синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам (СЛНкА) — состояние, которое приводит к лёгкому ухудшению способности клеток реагировать на андрогеныHughes IA, Deeb A (December 2006). "Androgen resistance". Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 20 (4): 577–98. doi:10.1016/j.beem.2006.11.003. PMID 17161333Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A (2008). "Androgen insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects". Hormones (Athens). 7 (3): 217–29. doi:10.14310/horm.2002.1201. PMID 18694860Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS (June 1995). "Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives". Endocr. Rev. 16 (3): 271–321. doi:10.1210/edrv-16-3-271. PMID 7671849. Степень нарушения достаточна для нарушения сперматогенеза и / или развития вторичных половых признаков в период полового созревания у мужчин, но не влияет на дифференцировку или развитие гениталий. Нечувствительность к андрогенам существенно не влияет на развитие женских половых органов и половое развитиеGiwercman YL, Nordenskjöld A, Ritzén EM, Nilsson KO, Ivarsson SA, Grandell U, Wedell A (June 2002). "An androgen receptor gene mutation (E653K) in a family with congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency as well as in partial androgen insensitivity". J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (6): 2623–8. doi:10.1210/jc.87.6.2623. PMID 12050225 как таковой; СЛНкА диагностируется только у мужчин. Клинический фенотип, связанный с СЛНкА, представляет собой нормальную мужскую особь с лёгким дефектом сперматогенеза и / или уменьшенным количеством волос на телеZuccarello D, Ferlin A, Vinanzi C, Prana E, Garolla A, Callewaert L, Claessens F, Brinkmann AO, Foresta C (April 2008). "Detailed functional studies on androgen receptor mild mutations demonstrate their association with male infertility". Clin. Endocrinol. 68 (4): 580–8. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03069.x. PMID 17970778Ferlin A, Vinanzi C, Garolla A, Selice R, Zuccarello D, Cazzadore C, Foresta C (November 2006). "Male infertility and androgen receptor gene mutations: clinical features and identification of seven novel mutations". Clin. Endocrinol. 65 (5): 606–10. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02635.x. PMID 17054461Stouffs K, Tournaye H, Liebaers I, Lissens W (2009). "Male infertility and the involvement of the X chromosome". Hum. Reprod. Update. 15 (6): 623–37. doi:10.1093/humupd/dmp023. PMID 19515807Giwercman YL, Nikoshkov A, Byström B, Pousette A, Arver S, Wedell A (June 2001). "A novel mutation (N233K) in the transactivating domain and the N756S mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor gene are associated with male infertility". Clin. Endocrinol. 54 (6): 827–34. doi:10.1046/j.1365-2265.2001.01308.x. PMID 11422119Lund A, Juvonen V, Lähdetie J, Aittomäki K, Tapanainen JS, Savontaus ML (June 2003). "A novel sequence variation in the transactivation regulating domain of the androgen receptor in two infertile Finnish men". Fertil. Steril. 79 Suppl 3: 1647–8. doi:10.1016/s0015-0282(03)00256-5. PMID 12801573.
СЛНкА является одной из трёх категорий синдрома нечувствительности к андрогенам (СНкА), поскольку СНкА дифференцируется в зависимости от степени маскулинизации половых органов: синдром полной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют женский фенотип); синдром лёгкой нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии имеют мужской фенотип) и синдром частичной нечувствительности к андрогенам (когда наружные гениталии частично, но не полностью, маскулинизированы)Ozülker T, Ozpaçaci T, Ozülker F, Ozekici U, Bilgiç R, Mert M (January 2010). "Incidental detection of Sertoli-Leydig cell tumor by FDG PET/CT imaging in a patient with androgen insensitivity syndrome". Ann Nucl Med. 24 (1): 35–9. doi:10.1007/s12149-009-0321-x. PMID 19957213Davis-Dao CA, Tuazon ED, Sokol RZ, Cortessis VK (November 2007). "Male infertility and variation in CAG repeat length in the androgen receptor gene: a meta-analysis". J. Clin. Endocrinol. Metab. 92 (11): 4319–26. doi:10.1210/jc.2007-1110. PMID 17684052Kawate H, Wu Y, Ohnaka K, Tao RH, Nakamura K, Okabe T, Yanase T, Nawata H, Takayanagi R (November 2005). "Impaired nuclear translocation, nuclear matrix targeting, and intranuclear mobility of mutant androgen receptors carrying amino acid substitutions in the deoxyribonucleic acid-binding domain derived from androgen insensitivity syndrome patients". J. Clin. Endocrinol. Metab. 90 (11): 6162–9. doi:10.1210/jc.2005-0179. PMID 16118342Gottlieb B, Lombroso R, Beitel LK, Trifiro MA (January 2005). "Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility". Reprod. Biomed. Online. 10 (1): 42–8. doi:10.1016/S1472-6483(10)60802-4. PMID 15705293. Синдром нечувствительности к андрогенам это наиболее частая причина гениталий неопределённого типа у людей с кариотипом 46.XY.
Симптомы Люди с СЛНкА (уровень 1 по шкале Куигли) рождаются фенотипически мужчинами с полностью маскулинизированными гениталиями; эта категория андрогенной нечувствительности диагностируется, когда степень нечувствительности к андрогенам у индивидуума с кариотипом 46, XY достаточно велика, чтобы нарушать вирилизацию или сперматогенез, но не настолько велика, чтобы нарушать нормальное мужское развитие гениталий. СЛНкА является самой лёгкой и наименее известной формой синдрома нечувствительности к андрогенамWang Q, Ghadessy FJ, Yong EL (September 1998). "Analysis of the transactivation domain of the androgen receptor in patients with male infertility". Clin. Genet. 54 (3): 185–92. doi:10.1111/j.1399-0004.1998.tb04282.x. PMID 9788719.
Существование варианта нечувствительности к андрогенам, который влиял исключительно на сперматогенез, был поначалу теоретическимWang Q, Ghadessy FJ, Trounson A, de Kretser D, McLachlan R, Ng SC, Yong EL (December 1998). "Azoospermia associated with a mutation in the ligand-binding domain of an androgen receptor displaying normal ligand binding, but defective trans-activation". J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (12): 4303–9. doi:10.1210/jc.83.12.4303. PMID 9851768. Случаи фенотипически нормальных мужчин с изолированным сперматогенным дефектом, вызванным мутацией АР, были впервые обнаружены в результате оценки мужского бесплодияOakes MB, Eyvazzadeh AD, Quint E, Smith YR (December 2008). "Complete androgen insensitivity syndrome--a review". J Pediatr Adolesc Gynecol. 21 (6): 305–10. doi:10.1016/j.jpag.2007.09.006. PMID 19064222Yong EL, Loy CJ, Sim KS (2003). "Androgen receptor gene and male infertility". Hum. Reprod. Update. 9 (1): 1–7. doi:10.1093/humupd/dmg003. PMID 12638777. До этого ранние доказательства в поддержку существования СЛНкА ограничивались случаями, связанными с лёгким дефектом вирилизацииGrino PB, Griffin JE, Cushard WG, Wilson JD (April 1988). "A mutation of the androgen receptor associated with partial androgen resistance, familial gynecomastia, and fertility". J. Clin. Endocrinol. Metab. 66 (4): 754–61. doi:10.1210/jcem-66-4-754. PMID 3346354, хотя в некоторых из этих ранних случаев учитывались некоторые степени нарушения маскулинизации гениталий, такие как гипоспадия или микропенисShkolny DL, Beitel LK, Ginsberg J, Pekeles G, Arbour L, Pinsky L, Trifiro MA (February 1999). "Discordant measures of androgen-binding kinetics in two mutant androgen receptors causing mild or partial androgen insensitivity, respectively". J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 (2): 805–10. doi:10.1210/jc.84.2.805. PMID 10022458Pinsky L, Kaufman M, Killinger DW, Burko B, Shatz D, Volpé R (September 1984). "Human minimal androgen insensitivity with normal dihydrotestosterone-binding capacity in cultured genital skin fibroblasts: evidence for an androgen-selective qualitative abnormality of the receptor". Am. J. Hum. Genet. 36(5): 965–78. PMC 1684524. PMID 6333813Tsukada T, Inoue M, Tachibana S, Nakai Y, Takebe H (October 1994). "An androgen receptor mutation causing androgen resistance in undervirilized male syndrome". J. Clin. Endocrinol. Metab. 79 (4): 1202–7. doi:10.1210/jc.79.4.1202. PMID 7962294. По оценкам, 2-3% бесплодных мужчин имеют мутации гена АР.
Примерами фенотипов при СЛНкА являются изолированное бесплодие (олигоспермия или азооспермия), лёгкая гинекомастия в молодом возрасте, снижение количества волос на теле, высокий голосZenteno JC, Chávez B, Vilchis F, Kofman-Alfaro S (2002). "Phenotypic heterogeneity associated with identical mutations in residue 870 of the androgen receptor". Horm. Res. 57 (3–4): 90–3. doi:10.1159/000057958. PMID 12006704. У людей с СЛНкА внешние мужские гениталии (пенис, мошонка и уретра) в норме. Внутренние половые органы , включая вольфианские структуры (эпидидимиды, семявыносящие протоки и семенные пузырьки) и предстательную железу, также в норме; мужское бесплодие связано с уменьшенный объем битестикула, варикоцеле, ретракционными яичками, низким объемов эякулята, инфекциями мужских добавочных желез (MAGI) и орхитом паротита. Частота возникновения этих признаков у бесплодных мужчин с СЛНкА сходна с таковой у бесплодных мужчин без СЛНкА. СЛНкА не ассоциируется с присутствием в организме производных мюллеровых протоков.
Спинальная и бульбарная мышечная атрофия Спинальная и бульбарная мышечная атрофия (СиБМА), также известная как болезнь Кеннеди, представляет собой тяжёлый нейродегенеративный синдром, который связан с определённой мутацией полиглутаминового тракта рецептора андрогена, называемой расширением тринуклеотидного повтораCasella R, Maduro MR, Lipshultz LI, Lamb DJ (November 2001). "Significance of the polyglutamine tract polymorphism in the androgen receptor". Urology. 58 (5): 651–6. doi:10.1016/S0090-4295(01)01401-7. PMID 11711330Dejager S, Bry-Gauillard H, Bruckert E, Eymard B, Salachas F, LeGuern E, Tardieu S, Chadarevian R, Giral P, Turpin G (August 2002). "A comprehensive endocrine description of Kennedy's disease revealing androgen insensitivity linked to CAG repeat length". J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 (8): 3893–901. doi:10.1210/jc.87.8.3893. PMID 12161529. СиБМА случается, когда длина полиглутаминового тракта превышает 40 повторенийLa Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH (July 1991). "Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy". Nature. 352 (6330): 77–9. doi:10.1038/352077a0. PMID 2062380.
Хотя технически это вариант СЛНкА, СиБМА не типично для нечувствительности к андрогенам; симптомы не проявляются до зрелого возраста и включают нервно-мышечные дефекты, а также признаки бездействия андрогенов. Нервно-мышечные симптомы включают прогрессирующую слабость проксимальных мышц, атрофию и фасцикуляцию. Симптомы андрогенной нечувствительности, с которыми сталкиваются мужчины с СиБМА, также прогрессируют и включают атрофию яичек, тяжёлую олигоспермию или азооспермию, гинекомастию и феминизированные изменения кожиArbizu T, Santamaría J, Gomez JM, Quílez A, Serra JP (June 1983). "A family with adult spinal and bulbar muscular atrophy, X-linked inheritance and associated testicular failure". J. Neurol. Sci. 59 (3): 371–82. doi:10.1016/0022-510X(83)90022-9. PMID 6683750, несмотря на повышенный уровень андрогенов. Начало заболевания, которое обычно сначала поражает проксимальную мускулатуру, встречается в третьем-пятом десятилетиях жизни, и ему часто предшествуют мышечные спазмы при нагрузке, тремор рук и повышенная мышечная креатинкиназаChoong CS, Wilson EM (December 1998). "Trinucleotide repeats in the human androgen receptor: a molecular basis for disease". J. Mol. Endocrinol. 21(3): 235–57. doi:10.1677/jme.0.0210235. PMID 9845666. СиБМА часто ошибочно диагностируют как боковой амиотрофический склероз (БАС).