Реакция Зейферта-Гилберта представляет собой гомологизацию карбонильных соединений до алкинов с терминальной или внутренней тройной связью, с участием диметил(диазометил)фосфоната (DAMP)Habrant, D. Conversion of carbonyl compounds to alkynes: general overview and recent developments / D. Habrant, V. Rauhala, M. Koskinen // Chemical Society Reviews — 2010. — Vol. 39, iss. 6. — P. 2007—2017. В классическом варианте реакция предполагает взаимодействие предварительно синтезированного DAMP с карбонильным соединением в присутствии сильного основания, в качестве которого применяют н-бутиллитий, трет-бутилат калия или гидрид натрия, при низкой температуре в среде безводного ТГФ.
Эта реакция называется гомологизацией, потому что образующийся алкин содержит на один атом углерода больше, чем исходное вещество. Далее алкин может быть превращен в сльдегид или кетон, имеющий углеродную цепь на один атом длинее, чем исходное карбнонильное соединение.
Методы синтеза DAMP Ключевым реагентом реакции Зейферта-Гилберта является диметил(диазометил)фосфонат (DAMP) — фосфорорганическое соединение, содержащее диазогруппу у α-углеродного атома. Один из исходных методов получения DAMP представляет собой трёхстадийную последовательность: реакцию Михаэлиса-Арбузова между триметилфосфитом и N-бромметилфталимидом с последующим удалением фталимидной защитной группы с аминогруппы под действием ацетата гидразиния и диазотированием образующегося аминометилфосфоната. Суммарный выход DAMP по этому методу после выделения методом перегонки в вакууме составлял около 46 %Seyferth, D. Some Reactions of Dimethylphosphono- Substituted Diazoalkanes. (MeO)2P(O)CR Transfer to Olefins and 1,3-Dipolar Additions of (MeO)2P(O)C(N2)R1 / D. Seyferth, R. S. Marmor, P. Hilbert // The Journal of Organic Chemistry — 1971. — Vol. 36, № 10. — P. 1379—1386Gilbert, J.C. Elaboration of aldehydes and ketones to alkynes: improved methodology / J.C. Gilbert, U. Weerasooriya // The Journal of Organic Chemistry — 1979. — Vol. 44, iss. 26. — P. 4997-4998. Реагент стабилен при хранении в холодильнике.
Позднее был предложен более удобный двухстадийный синтез DAMP, основанный на стратегии диазопереносаA Convenient Synthesis of Dimethyl (Diazomethyl)phosphonate (Seyferth/Gilbert Reagent) / R. G. Brisbois [et al.] // The Journal of Organic Chemistry — 1996. — Vol. 61, iss. 7. — P. 2540—2541. В этом методе коммерчески доступный диметилметилфосфонат сначала подвергается временному трифторацетилированию под действием н-бутиллития и 2,2,2-трифторэтилтрифторацетата при −78 °C. Образующийся гигроскопичный (диметил(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)фосфонат) без очистки вводят в реакцию диазопереноса с 4-ацетамидобензолсульфонилазидом (p-ABSA) в присутствии триэтиламина в ацетонитриле при 0 °C. В ходе процесса происходит спонтанное удаление трифторацетил-группы, и после фильтрации через силикагель DAMP выделяют с выходом более 50 %.
Механизм реакции Превращение карбонильных соединений в терминальные или внутренние алкины под действием диметил(диазометил)фосфоната протекает через последовательность стадий, включающую образование нескольких высокореакционноспособных интермедиатов. Детальные исследования механизмаGilbert, J.C. Diazoethenes: Their Attempted Synthesis from Aldehydes and Aromatic Ketones by Way of the Horner-Emmons Modification of the Wittig Reaction. A Facile Synthesis of Alkynes / J.C. Gilbert, U. Weerasooriya // The Journal of Organic Chemistry — 1981. — Vol. 47, iss. 10. — P. 1837—1845 позволили установить основные этапы процесса и объяснить наблюдаемые данные об регио- и хемоселективности.
Первой стадией является депротонирование и нуклеофильная атака. Реакция начинается с депротонирования DAMP под действием сильного основания, например, трет-бутилата калия. Образующийся анион, стабилизированный резонансом с участием диазогруппы и кислорода при фосфоре, выступает в роли нуклеофила и атакует электрофильный атом углерода карбонильной группы. Эта стадия обратима, что было подтверждено в экспериментах с конкурентным взаимодействием смеси альдегидов. Так, при обработке эквимолярной смеси 4-хлор- и 4-нитробензальдегида реагентом DAMP соотношение образующихся алкинов составило 1:5,3 в пользу пара-нитрофенильного производного, тогда как непрореагировавшие альдегиды были обнаружены в обратном соотношении — 7,5:1.
Вторая стадия представлена образованием оксафосфетана. Тетраэдрический интермедиат, образующийся на первой стадии, претерпевает внутримолекулярную циклизацию с образованием четырёхчленного оксафосфетанового цикла. Этот этап аналогичен основной стадии реакции Виттига или Хорнера-Уодсворта-Эммонса.
Третья стадия представлена элиминированием с удалением диметилфосфат-аниона и образованием диазоэтена. Распад оксафосфетана протекает по механизму, аналогичному распаду бетаинов в реакции Виттига. В результате этой стадии генерируется крайне нестабильный диазоэтен — соединение, содержащее диазогруппу при sp2-гибридизованном атоме углерода.
Четвёртой стадией является потеря азота и образование алкилиденкарбена. Диазоэтен самопроизвольно теряет молекулу азота. Согласно теоретическим оценкам с использованием полуэмпирического метода MNDO, минимальная энтальпия активации ΔH≠min этого процесса составляет 18,9 ккал/моль. Это относительно невысокое значение объясняет быстрое протекание распада даже при −78 °C. Сравнение с экспериментальными данными по термическому распаду диазометана показало, что расчётные значения энтальпии активации для последнего систематически завышены на 5,5-7,5 ккал/моль. Экстраполируя эту поправку на диазоэтен, авторы предположили, что реальный активационный барьер может быть ещё ниже, что делает распад диазоэтена при низких температурах кинетически вполне оправданным. Уход азота приводит к образованию алкилиденкарбена, электронейтральной частицы с двухвалентным атомом углерода, несущим неподелённую электронную пару и вакантную p-орбиталь. На основании спектроскопических данных, в частности, низкотемпературных экспериментов по 31P-ЯМР и 13C-ЯМР спектроскопии, было доказано, что именно на этой стадии происходит образование конечного алкина. Так, при проведении реакции 2-этилгексаналя с DAMP и t-BuOK в ТГФ при −78 °C в течение 1 ч., 13C-ЯМР спектр, записанный при −85 °C, показал сигналы sp-гибридных атомов углерода 3-этил-1-гептина при δ 87,6 и 72,1 м.д. Одновременно в 31P-ЯМР спектре исчез сигнал исходного DAMP (δ 21,9 м.д.) и появился сигнал при δ 2,0 м.д., соответствующий диметилфосфату калия.
В пятой стадии происходит 1,2-сдвиг и образование алкина. Алкилиденкарбен претерпевает быструю 1,2-миграцию одного из заместителей к электронодефицитному карбеновому центру. Этот процесс приводит к формированию тройной углерод-углеродной связи.
Модификации реакции
Модификация Охиры-Бестманна
Карбанион диметил(диазометил)фосфоната может быть получен in situ из диметил-1-диазо-2-оксопропилфосфоната, также известного как реагент Охиры-Бестманна.
Реагент Охиры-Бестманна образуется в ходе реакции диазотирования диметил(2-оксопропил)фосфоната пара-толуолсульфонилазидом.
Несмотря на свои плюсы, модификация Охиры-Бестманна имеет ряд недостатков. В случае кетонов, внутренние алкины получить невозможно, вместо них образуются еноловые эфиры гомологированных альдегидов. Помимо этого, в случае α,β-ненасыщенных альдегидов ожидаемые соединения получить также не удается. В этих реакциях первоначальное сопряженное присоединение метанола и последующее превращение в алкин приводят к образованию соответствующих гомопропаргиловых метиловых эфировFurther Improvements of the Synthesis of Alkynes from Aldehydes / G. Roth [et al.] // Synthesis — 2004. — Vol. 8, № 1. — P. 59-62.
Иные модификации
Модификация Меффре В модификации Меффре основными изменениями в процедуру проведения реакции стали использование иного диазопереносящего реагента и растворителя. Вместо взрывоопасного пара-толуолсульфонилазида использован 4-ацетамидобензолсульфонилазид (p-ABSA). Реакция с ним идёт медленнее, но само вещество значительно безопаснее в обращении, чем пара-толуолсульфазид, так как устойчиво к удару. Также вместо ацетонитрила в качестве растворителя применён хлороформ.
Также известен вариант реакции, где тозилазид, используемый для генерации реагента Охиры-Бестманна in situ, заменен на гидрохлорид имидазол-1-сульфонилазида. Этот реагент стабилен при хранении в безводных условияхKristensen, J. L. In Situ Generation of the Ohira-Bestmann Reagent from Stable Sulfonyl Azide: Scalable Synthesis of Alkynes from Aldehydes / J. L. Kristensen, T. H. Jepsen // The Journal of Organic Chemistry — 2014. — Vol. 79, iss. 19. — P. 9423-9426.
Стандартная модификация Охиры-Бестманна предписывает использование карбоната калия в качестве основания, в ряде случаев его замена на карбонат цезия приводит к увеличению выхода целевого алкина. В работе по получению серии этинилзамещённых [2.2]парациклофанов было произведено сравнение карбоната калия и карбоната цезия в реакции гомологизации формильных производных некоторых веществ. В случае стерически затруднённого и напряжённого субстрата, каким является [2.2]парациклофан, замена основания позволила поднять выход с 66 % до 95 %Cyclophanes. Part LII Ethynyl[2.2]paracyclophanes — New Building Blocks for Molecular Scaffolding / H. Hopf [et al.] // Synthesis — 2004. — Vol. 8, № 16. — P. 2751—2759.
Применение Реакция Зейферта-Гилберта и особенно её усовершенствованный вариант в виде модификации Охиры-Бестманна нашли широкое применение в современном органическом синтезе благодаря мягким условиям проведения (для модификации Охиры-Бестманна), высокой толерантности к иным функциональным группам и, что особенно важно, способности сохранять стереохимическую целостность хиральных субстратов.
Метод селективен к широкому кругу функциональных групп, включая простые и сложные эфиры, ацетали и изолированные двойные связи. Ограничением оказались α,β-непредельные альдегиды, в их случае вместо ожидаемых енинов наблюдалось первоначальное сопряжённое присоединение метанола с последующей гомологизацией, что приводило к образованию гомопропаргиловых метиловых эфиров.
Одним из наиболее ценных качеств модификации Охиры-Бестманна является его способность к гомологизации α-хиральных альдегидов без эпимеризации. Это свойство было неоднократно подтверждено экспериментально. В работе Бестманна сообщается о превращении (3S)-3-(пара-метоксибензилокси)октаналя в соответствующий терминальный алкин с выходом 80 %; оптическая чистота продукта, проверенная методом 1H-ЯМР спектроскопии с хиральным сдвигающим реагентом Eu(hfc)3, осталась неизменнойAn Improved One-pot Procedure for the Synthesis of Alkynes from Aldehydes / H. Bestmann [et al.] // Synlett — 1996. — Vol. 7, iss. 6. — P. 521—522. Аналогичный результат был получен и для производного глицеринового альдегида (4S,5R)-2,2-диметил-4-этинил-5-метоксикарбонил-1,3-диоксолана, который был выделен с выходом 73 % без потери энантиомерной чистоты. Эти результаты имеют весомое значение для использования реакции в полном синтезе природных соединений, где сохранение стереохимии является критическим требованием. Так, например, это свойство дало возможность применения этой реакции на поздних стадиях полного синтеза сложных природных соединений, таких как кедарцидин, который известен как мощный противоопухолевый антибиотик.
Примечания
Литература • Regitz, M. Diäthylphosphono-α-diazomethan / M. Regitz, W. Anschütz // Justus Liebigs Annalen der Chemie — 1969. — Vol. 730 — P. 194—196
• Colvin, E. W. A simple procedure for the elaboration of carbonyl compounds into homologous alkynes / E. W. Colvin, B. Hamill // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 — 1977. — Iss. 8. — P. 869—874
• Ohira, S. Methanolysis of Dimethyl (1-Diazo-2-oxopropyl) Phosphonate: Generation of Dimethyl (Diazomethyl) Phosphonate and Reaction with Carbonyl Compounds / S. Ohira // Synthetic Communications — 1989. — Vol. 19, iss. 3-4. — P. 561—564