Арипипразо́л — препарат класса атипичных антипсихотиков (антипсихотических средств), внедрённый на мировой фармацевтический рынок вслед за клозапином, рисперидоном, оланзапином, кветиапином и зипрасидоном. Компания-разработчик и производитель — Otsuka Pharmaceutical, в США распространяется совместно с Bristol-Myers Squibb. Допущен FDA в 2002 году.

Фармакодинамика

Арипипразол проявляет типичный для «нейролептиков» антагонизм к дофаминовым рецепторам D2 подтипа в мезолимбическом пути, при этом обладая уникальным свойством частичного агонизма к тем же рецепторам в мезокортикальном пути. Подобно другим «атипичным» антипсихотикам, арипипразол проявляет сильный антагонизм к серотониновым рецепторам 5-HT2A подтипа и, подобно зипрасидону, агонизм к 5-HT1A рецепторам. Если же говорить проще, то арипипразол является частичным агонистом (смешанным агонистом-антагонистом) 5HT1 и D2 рецепторов, то есть возбуждает рецептор при недостатке нейромедиатора и блокирует при избытке. Препарат имеет наименьшее сродство среди всех атипичных антипсихотических средств к адренергическим (α1), гистаминовым (H1) и мускариновым (m1) рецепторам.

Фармакокинетика Активность главным образом обусловлена наличием исходного вещества. Средний период полувыведения арипипразола составляет примерно 75 часов. Равновесная концентрация достигается через 14 дней, кумуляция препарата в этот период предсказуема. Показатели фармакокинетики в равновесном состоянии пропорциональны дозе. Суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола не отмечено. Установлено, что главный метаболит препарата в плазме человека, дегидроарипипразол, обладает такой же аффинностью к дофаминовым D2 рецепторам, как и арипипразол.

Арипипразол быстро всасывается, при этом Сmax в плазме достигается через 3—5 часов. Абсолютная биодоступность таблеток составляет 87 %, независимо от приёма пищи. Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, причём VD составляет 4,9 л/кг. При терапевтической концентрации более 99 % арипипразола связывается с белками сыворотки, главным образом с альбумином. Арипипразол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, то есть не вытесняет варфарин из связи с белками крови.

Арипипразол подвергается пресистемному метаболизму лишь в минимальной степени. Он метаболизируется в печени тремя способами: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным экспериментов in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется ферментом CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом лекарства в крови. При равновесном состоянии площадь под кривой «концентрация лекарственного средства — время» (AUC) дегидроарипипразола составляет примерно 39 % AUC арипипразола в плазме.

После однократного приёма меченного 14C арипипразола примерно 27 % и 60 % радиоактивности определяется в моче и кале, соответственно. Менее 1 % неизменного арипипразола определяется в моче и примерно 18 % принятой дозы в неизменённом виде выводится с калом. Общий клиренс арипипразола составляет 0.7 мл/мин/кг, главным образом за счёт выведения печенью.

Применение Арипипразол необходимо принимать 1 раз в сутки. Препарат хорошо переносится больными. В ходе клинических исследований ни разу не возникала необходимость в титровании дозы данного лекарственного средства.

Показания шизофрения, при острых приступах и для поддерживающей терапии (в том числе подростков от 13 лет) острые маниакальные приступы типа I при биполярном расстройстве (в том числе у детей от 10 лет) поддерживающая терапия при биполярном аффективном расстройстве I типа, после маниакального или смешанного эпизода отдельные маниакальные эпизоды в качестве дополнения к антидепрессантам в терапии большого депрессивного расстройства

Bristol-Myers Squibb рассматривает возможность применения арипипразола в терапии алкоголизма (АЗ)

Противопоказания Гиперчувствительность, возраст до 18 лет, период лактации.

C осторожностью Заболевания сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, перенесённый инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, синдром удлиненного интервала QT), цереброваскулярные заболевания, состояния, предрасполагающие к снижению артериального давления (дегидратация, гиповолемия, прием гипотензивных лекарственных средств) — риск развития ортостатической гипотензии; эпилепсия, заболевания, при которых возможно развитие судорог; риск развития гипертермии (интенсивные физические нагрузки, перегревание, прием антихолинергических лекарственных средств, дегидратация), аспирационной пневмонии (риск нарушения моторной функции пищевода и аспирации); ожирение, сахарный диабет в анамнезе, беременность.

Побочные эффекты Частота: очень редко (менее 0,01 %), редко (более 0,01 % и менее 0,1 %), нечасто (более 0,1 % и менее 1 %), часто (более 1 % и менее 10 %), очень часто (более 10 %)

Со стороны сердечно-сосудистой системы Очень редко — обморок; редко — вазовагальный синдром, расширение границ сердца, трепетание предсердий, тромбофлебит, внутричерепное кровотечение, ишемия головного мозга; нечасто — брадикардия, сердцебиение, инфаркт миокарда, удлинение интервала QT, остановка сердца, кровоизлияния, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, AV блокада, ишемия миокарда, тромбоз глубоких вен, флебит, экстрасистолия; часто — ортостатическая гипотензия, тахикардия.

Арипипразол относится к наиболее безопасным антипсихотикам подгруппы парциальных агонистов дофаминовых и серотониновых 5-НТ1А-рецепторов с точки зрения лекарственно-индуцированного удлинения интервала QTc. Редкие сообщения об удлинении интервала QTс и развитии пароксизмальной пируэтной желудочковой тахикардии (TdP) относились только к арипипразолу.

Со стороны пищеварительной системы Очень редко — повышение активности АЛТ и ACT; редко — эзофагит, кровотечение из дёсен, глоссит, мелена, кишечное кровотечение, язва 12-перстной кишки, хейлит, гепатит, увеличение размеров печени, панкреатит, прободение кишечника; нечасто — повышение активности OA; повышение аппетита, гастроэнтерит, затрудненное глотание, метеоризм, гастрит, зубной кариес, гингивит, геморрой, желудочно-пищеводный рефлюкс, желудочно-кишечные кровоизлияния, периодонтальный абсцесс, отёк языка, недержание кала, колит, ректальные кровоизлияния, стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, холецистит, фекалома, кандидоз слизистой оболочки полости рта, холелитиаз, отрыжка, язва желудка; часто — диспепсия, рвота, запор; очень часто — тошнота, анорексия.

Аллергические реакции Очень редко — анафилаксия, ангионевротический отек, зуд и крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата Очень редко — повышение активности КФК, рабдомиолиз, тендинит, тенобурсит, ревматоидный артрит, миопатия; нечасто — оссалгия, артралгия, миастения, артрит, артроз, мышечная слабость, спазмы мышц, бурсит; часто — миалгия, судороги мышц.

Со стороны нервной системы Редко — бред, эйфория, буккоглоссальный синдром, акинезия, угнетение сознания вплоть до потери сознания, гипорефлексия, навязчивые мысли, злокачественный нейролептический синдром; нечасто — дистония, мышечные подёргивания, снижение концентрации внимания, парестезия, тремор конечностей, импотенция, брадикинезия, понижение/снижение либидо, панические реакции, апатия, дискинезия, снижение памяти, ступор, амнезия, инсульт, гиперактивность, деперсонализация, миоклонус, подавленное настроение, гиперрефлексия, замедление мыслительной функции, повышенная чувствительность к раздражителям, гипотония, нарушение глазодвигательной реакции; часто — головокружение, тремор, экстрапирамидные расстройства, психомоторное возбуждение, депрессия, нервозность, повышенное слюноотделение, враждебность, суицидальные мысли, мания, нетвердая походка, спутанность сознания, сопротивление выполнению пассивных движений (синдром «зубчатого колеса»); очень часто — бессонница, сонливость, акатизия.

Для пациентов, имеющих высокий и средний риск развития арипипразол-индуцированных экстрапирамидных расстройств, предложены персонализированные алгоритмы тактики ведения пациентов с расстройствами шизофренического спектра в двух вариациях: с использованием прореактивного и реактивного фармакогенетического тестирования. Прореактивное фармакогенетическое тестирование позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития арипипразол-индуцированного паркинсонизма до начала лечения.

Со стороны дыхательной системы Редко — кровохарканье, аспирационная пневмония, усиленное выделение мокроты, сухость слизистой оболочки полости носа, отёк лёгких, лёгочная эмболия, гипоксия, дыхательная недостаточность, апноэ; нечасто — бронхоспазм, носовое кровотечение, икота, ларингит; часто — одышка, пневмония.

Со стороны кожных покровов Редко — макулопапулёзная сыпь, эксфолиативный дерматит, крапивница; нечасто — акне, везикулобулезная сыпь, экзема, алопеция, псориаз, себорея; часто — сухость кожи, зуд, повышенная потливость, изъязвления кожи.

Со стороны органов чувств Редко — усиленное слезотечение, частое мигание, наружный отит, амблиопия, глухота, диплопия, внутриглазное кровоизлияние, фотофобия; нечасто — сухость глаз, боль в глазах, звон в ушах, воспаление среднего уха, катаракта, потеря вкуса, блефарит; часто — конъюнктивит, боль в ушах.

Со стороны мочеполовой системы Редко — боль в молочной железе, цервицит, галакторея, аноргазмия, жжение наружных половых органов, глюкозурия, гинекомастия, нефролитиаз, болезненная эрекция; нечасто — цистит, учащенное мочеиспускание, лейкорея, задержка мочеиспускания, гематурия, дизурия, аменорея, преждевременная эякуляция, влагалищное кровотечение, вагинальный кандидоз, почечная недостаточность, маточное кровотечение, меноррагия, альбуминурия, никтурия, полиурия, позывы к мочеиспусканию; часто — недержание мочи.

Со стороны обмена веществ Редко — гиперкалиемия, подагра, гипернатриемия, цианоз, закисление мочи, гипогликемия; нечасто — дегидратация, отёки, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, жажда, повышенное содержание мочевины крови, гипонатриемия, железодефицитная анемия, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, повышение активности ЛДГ, ожирение; часто — снижение массы тела.

Прочие Редко — боль в горле, скованность в спине, тяжесть в голове, кандидоз, скованность в области горла, синдром Мендельсона, тепловой удар; нечасто — боль в области таза, отёк лица, недомогание, светочувствительность, боль в челюсти, озноб, скованность челюсти, метеоризм, напряжение в груди; часто — гриппоподобный синдром, периферические отеки, боль в грудной клетке, в шее.

Передозировка

Симптомы Тошнота, рвота, астения, диарея, сонливость, тахикардия, экстрапирамидные нарушения, преходящая потеря сознания.

Лечение Активированный уголь (50 г, введённые через 1 ч после приёма арипипразола, уменьшали AUC и Сmax арипипразола на 51 и 41 % соответственно), поддерживающая терапия, обеспечение адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенация, эффективная вентиляция лёгких и симптоматическое лечение. Контроль показателей функции сердечно-сосудистой системы с регистрацией ЭКГ для выявления аритмий. Тщательное медицинское наблюдение до исчезновения всех симптомов. Эффективность гемодиализа маловероятна (практически не выводится почками в неизменённом виде и в значительной степени связывается с белками плазмы).

Особые указания Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для психозов, поэтому лечение препаратом должно сочетаться с тщательным медицинским наблюдением. Препарат должен выписываться в минимальном количестве, достаточном для лечения пациента (снижение риска умышленной передозировки).

Риск развития поздней дискинезии повышается с длительностью терапии нейролептиками, поэтому при появлении во время лечения симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу или отменить препарат. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.