Базиликсимаб — сильный селективный специфический иммуносупрессивный препарат. Представляет собой химерные моноклональные антитела, обладающие свойствами антител мыши и человека (IgG1k), действие которых направлено против альфа-цепи рецептора интерлейкина-2 (антиген CD25), экспрессируемого на поверхности Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию антигенами.
С 2012 года включён в перечень ЖНВЛП.
Фармакологическое действие Базиликсимаб специфически и с высоким аффинитетом (Kp 0.1 нм) связывается с антигеном CD25 на активированных Т-лимфоцитах, экспрессирующих высокоаффинный рецептор интерлейкина-2, и таким образом предотвращает связывание интерлейкина-2, служащее сигналом для пролиферации Т-клеток. Полная и непрерывная блокада рецептора интерлейкина-2 поддерживается до тех пор, пока концентрация базиликсимаба в сыворотке превышает 0.2 мкг/мл. При уменьшении значения концентрации ниже указанной величины уровень экспрессии антигена CD25 возвращается к исходным величинам в течение 1-2 недель. Симулект не вызывает высвобождения цитокинов или миелосупрессии. Эффективность базиликсимаба в профилактике реакции отторжения трансплантата у больных с впервые пересаженной почкой была показана при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Результаты двух мультицентровых исследований продолжительностью 12 месяцев, в которых проводилось сравнение базиликсимаба и плацебо, показали, что применение базиликсимаба в сочетании с базовой иммуносупрессивной терапией циклоспорином (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоидами достоверно снижает число реакций острого отторжения трансплантата как через 6 мес после трансплантации (31 % vs. 45 %, p<0.001), так и через 12 мес (33 % vs. 48 %, p<0.001). По такому показателю как выживание трансплантата через 6 и 12 мес после пересадки не было выявлено достоверных различий между базиликсимабом и плацебо (число случаев потери трансплантата через 12 мес составило 32 (9 %) в группе пациентов, получавших Симулект, и 37 (10 %) — в группе пациентов, получавших плацебо). Частота случаев острого отторжения трансплантата была значительно ниже у больных, получавших базиликсимаб на фоне трехкомпонентной базисной иммуносупрессивной терапии. Результаты двух многоцентровых двойных слепых исследований, в которых проведено сравнение Симулекта и плацебо, применявшихся на фоне трехкомпонентной схемы иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + глюкокортикоиды + азатиоприн или микофенолат мофетил), свидетельствуют о том, что базиликсимаб достоверно снижает частоту случаев острого отторжения через 6 мес после трансплантации (21 % vs. 35 %, p=0.005, точный метод Фишера, для подгруппы азатиоприна; или 15 % vs. 27 %, p=0.046, метод K-M, для подгруппы микофенолата мофетила). Число случаев потери трансплантата через 6 месяцев составило в группе базиликсимаба 6 %, в группе плацебо — 10 %. Обе группы имели сопоставимые профили нежелательных явлений. В одном рандомизированном, открытом, активно контролируемом исследовании продолжительностью 12 мес было проведено изучение базиликсимаба в сравнении с препаратом поликлонального антилимфоцитарного иммуноглобулина (ATG/ALG). Пациенты в обеих группах получали также базовую иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами, микофенолата мофетилом и циклоспорином в форме микроэмульсии (в группе базиликсимаба циклоспорин назначали в ранние сроки, а в группе ATG/ALG его назначение было отсроченным). Через 12 мес после трансплантации частота случаев отторжения, подтверждённых биопсией, составила 19 % в группе базиликсимаба и 20 % — в группе ATG/ALG. В одном исследовании, проведённом у детей с впервые пересаженной почкой, базиликсимаб назначали на фоне двухкомпонентной схемы (циклоспорин + глюкокортикоиды). Частота случаев острого отторжения составила 14,6 % через 6 мес после трансплантации и 24,3 % — через 12 мес после трансплантации. Профиль нежелательных явлений, зарегистрированных в этом исследовании, практически не отличался от профиля тех нежелательных явлений, которые наблюдались в общей педиатрической популяции, перенёсшей пересадку почки, а также тех явлений, которые были зарегистрированы в контролируемых клинических исследованиях, проведённых у взрослых пациентов, перенёсших пересадку почки. Из 339 пациентов, получавших базиликсимаб и обследованных на наличие антиидиотипических антител, их образование было выявлено у 4 больных (1.2 %). Из 172 пациентов, получавших базиликсимаб в ходе клинического исследования, HAMA-ответ (то есть иммунный ответ на активное вещество препарата) был отмечен у 2 из 138 больных, не получавших муромонаб-CD3, и у 4 из 34 больных, получавших одновременно муромонаб-CD3. Имеющиеся в настоящее время клинические данные не исключают возможности применения муромонаба-CD3, равно как и других препаратов мышиных антилимфоцитарных антител, у больных, получивших базиликсимаб.
Фармакокинетика Фармакокинетические исследования с однократным и многократным введением препарата проводились у больных, перенёсших трансплантацию почки. Суммарные дозы колебались от 15 мг до 150 мг.
Всасывание После внутривенной 30-минутной инфузии препарата базиликсимаб в дозе 20 мг, Cmax базиликсимаба в сыворотке составляет 7.1±5.1 мг/л. Значения Cmax и AUC возрастают пропорционально увеличению разовой дозы (вплоть до величины 60 мг, которая была максимальной изученной величиной).
Распределение Vd при достижении равновесного состояния составляет 8.6±4.1 л. Распределение в различные области организма ещё полностью не изучено. Эксперименты in vitro с использованием тканей человека показали, что базиликсимаб связывается только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами.
Выведение Конечный составляет 7.2±3.2 сут. Общий клиренс составляет 41±19 мл/ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях У взрослых больных не выявлено клинически значимого влияния массы тела или пола на такие фармакокинетические параметры, как Vd и клиренс. Также было показано, что T1/2 не зависит от возраста (в диапазоне 20-69 лет), пола и расовой принадлежности. У взрослых пациентов, перенёсших пересадку печени, фармакокинетические показатели были следующими: равновесный Vd 7.5±2.5 л, T1/2 4.1±2.1 сут, клиренс 75±24 мл/ч. На значение клиренса оказали влияние потеря препарата с асцитической жидкостью при дренировании брюшной полости и послеоперационное кровотечение. У этой категории больных более высокие значения клиренса уравновешивались более низкой пороговой величиной концентрации препарата в сыворотке (0.1 мкг/мл), при которой имело место насыщение рецепторов. Поэтому длительность блокады IL-2Ra при данной дозировке базиликсимаба была такой же, как и у взрослых пациентов после пересадки почки. Фармакокинетика базиликсимаба у детей была изучена у 39 детей с впервые пересаженной почкой. У детей в возрасте от 1 года до 11 лет (n=25), имевших массу тела от 9 до 37 кг и площадь поверхности тела от 0.44 до 1.2 м², равновесный Vd составил 4.8±2.1 л, T1/2 9.5±4.5 сут, общий клиренс 17±6 мл/ч. Значения Vd и клиренса у детей примерно на 50 % ниже, чем у взрослых. В данной возрастной группе не отмечено клинически значимого влияния возраста, массы тела и площади поверхности тела на фармакокинетические параметры. У подростков (возраст от 12 до 16 лет, n=14) параметры фармакокинетики были сходными с соответствующими показателями у взрослых пациентов и составили: равновесный Vd 7.8±5.1 л, T1/2 9.1±3.9 сут, клиренс 31±19 мл/ч. Взаимосвязь между концентрацией препарата в сыворотке и степенью насыщения рецепторов была оценена у 13 детей и была сходной с соответствующим показателем у взрослых пациентов.
Показания Профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов (взрослых и детей) с пересаженной почкойMedlinePlus.Basiliximab Injection . Препарат применяют при условии последующей иммуносупрессивной терапии ингибиторами кальцийневрина, мофетила микофентолатом (или микофенолатом натрия) и глюкокортикоидами (допустимо использовать схемы с применением других иммуносупрессоров, согласно протоколу, принятому в центре трансплантации).
В 1998 году американская Food and Drug Administration одобрила Базиликсимаб, который производила компания NovartisWaldman, Thomas A. (2003). Immunotherapy: past, present and future . Nature Medicine 9, 269—277..
Режим дозирования Симулект применяют в 2 введения. Первое введение проводят за 2 часа до трансплантации. Введение базиликсимаба возможно только в случае абсолютной уверенности в том, что пересадка будет проведена и пациенту будет назначена базовая иммуносупрессивная терапия. Второе введение базиликсимаба проводят через 4 дня после операции. От введения второй дозы следует воздержаться в случае потери (отторжения) трансплантата или в случае развития реакций повышенной чувствительности на введение первой дозы базиликсимаба. Для взрослых рекомендуемая общая доза составляет 40 мг (два введения по 20 мг). Для детей с массой тела менее 35 кг рекомендуемая общая доза составляет 20 мг (два введения по 10 мг). Детям с массой тела 35 кг и более базиликсимаб назначают в суммарной дозе 40 мг (два введения по 20 мг). Имеются лишь ограниченные сведения о применении базиликсимаба при лечении лиц пожилого возраста, однако нет данных о необходимости изменения режима дозирования по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.
Рекомендации по приготовлению и введению раствора Симулекта Для приготовления раствора необходимо добавить 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы во флакон с порошком базиликсимаба, затем следует осторожно потрясти флакон для растворения порошка. Приготовленный раствор изотоничен, прозрачен, бесцветен, не содержит видимых включений, может слегка опалесцировать. Раствор следует использовать сразу после приготовления, но возможно хранение при комнатной температуре не более 4 часов или при температуре 2-8 °C не более суток. Если в течение этого времени раствор не был использован, его следует уничтожить. Раствор базиликсимаба вводят внутривенно струйно или капельно в течение 20-30 минут (после предварительного разведения в 50 мл или более 0.9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы). Поскольку нет данных о совместимости базиликсимаба с другими веществами для внутривенного введения, его не следует смешивать с другими препаратами и всегда следует вводить при помощи отдельной системы.
Побочное действие Приводимые ниже нежелательные явления базируются на сведениях, полученных при проведении четырёх рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований у больных с пересаженной почкой. При оценке возможной связи нежелательного явления с применением базиликсимаба следует также учитывать сопутствующую иммуносупрессивную терапию, которая назначалась больным в составе стандартных схем: в двух исследованиях — циклоспорин в форме микроэмульсии и глюкокортикоиды (346 и 380 больных); в одном исследовании — циклоспорин в форме микроэмульсии, азатиоприн и глюкокортикоиды (340 больных) и в одном исследовании — циклоспорин в форме микроэмульсии, микофенолат мофетил и глюкокортикоиды (123 больных). Кроме того, в одном контролируемом исследовании у больных с пересаженной почкой (135 больных) базиликсимаб был изучен в сравнении с препаратом поликлональных антилимфоцитарных антител (ATG/ALG) на фоне базовой иммуносупрессивной терапии (циклоспорин + микофенолат мофетил + глюкокортикоиды). Данные по безопасности применения Симулекта у детей были получены в открытом фармакокинетическом и фармакодинамическом исследовании у больных с пересаженной почкой (41 пациент).
Частота нежелательных явлений