Нейтрофи́лы, или нейтрофи́льные гранулоци́ты, или нейтрофи́льные сегментоя́дерные гранулоци́ты, или полиморфонуклеа́рные нейтрофи́лы, — наиболее многочисленная группа гранулоцитов, на долю которой приходится от 40 % до 70 % всех лейкоцитов у человека. Нейтрофилы являются частью врождённого иммунитета, их основная функция — фагоцитоз патогенных микроорганизмов (бактерий, грибков, простейших) и продуктов распада тканей организма.

Нейтрофилы представляют собой очень подвижные клетки, которые проникают даже в те ткани, которые недоступны для других лейкоцитов. В зависимости от морфологии ядра нейтрофилы подразделяют на палочкоядерные (незрелые) и сегментоядерные (зрелые) нейтрофилы. Развитие нейтрофилов находится под контролем цитокинов, прежде всего , а также GM-CSF, IL-3 и IL-6. В условиях воспалительного ответа количество нейтрофилов увеличивается под действием и .

Нейтрофилы являются основными фагоцитами кровотока, но в ходе острого воспаления интенсивно мигрируют в очаг воспаления. Они проникают через стенки кровеносных сосудов и движутся по градиенту различных провоспалительных молекул в ходе хемотаксиса. Нейтрофилы — самые многочисленные клетки, входящие в состав гноя, именно они придают ему беловатый или желтоватый цвет.

Структура Нейтрофилы — наиболее многочисленный подтип лейкоцитов у человека; каждый день в организме человека образуется порядка 1011 новых нейтрофилов. В норме количество нейтрофилов в литре крови составляет от 2—2,5 до 7,5 миллиардов клеток. У людей африканского и средневосточного происхождения количество нейтрофилов может быть меньше 2,5 миллиардов на литр. В кровотоке находится лишь 1—2 % зрелых нейтрофилов, все остальные локализованы в тканях. Кроме того, в крови здорового человека присутствуют незрелые палочкоядерные нейтрофилы в количестве 0,04—0,3 × 109 на литр, что соответствует 1—6 % всех нейтрофилов. У человека повышение содержания палочкоядерных нейтрофилов в крови свидетельствует об остром воспалении, лейкозе или повреждении костного мозга, однако у некоторых животных существенная доля незрелых нейтрофилов в крови является нормой.

В мазках крови нейтрофилы имеют диаметр от 12 до 15 мкм. В суспензии человеческие нейтрофилы достигают 7—9 мкм в диаметре. Неактивированные нейтрофилы, плавающие в кровотоке, имеют сферическую форму; после активации форма нейтрофилов меняется, становится амёбоидной, появляются псевдоподии, с помощью которых нейтрофилы могут захватывать антигены.

На поверхности нейтрофилов присутствуют молекулы CD13, служащей рецептором для некоторых вирусов, CD14 (рецептор липополисахарида), β2-интегрины (LFA-1, Mac-1 и p155/95), Fc-рецепторы ( и CD16), (, Mac-1, ) и рецепторы факторов хемотаксиса. Нейтрофилы постоянно экспрессируют главный комплекс гистосовместимости I класса (), а под действием некоторых цитокинов, таких как GM-CSF, начинают экспрессировать . Нейтрофилы несут рецепторы для ключевых факторов, влияющих на их развитие, миграцию и активацию: G-CSF (главный регулятор развития нейтрофилов), IL-17 и IL-23, основного фактора хемотаксиса IL-8 (рецепторы CXCR1 и CXCR2), а также хемокина SDF-1, определяющего связь нейтрофилов с тканями (соответствующий ему рецептор известен как CXCR4).

У человека выделяют пять групп антигенов нейтрофилов, которые обозначают HNA 1—5. Три антигена группы HNA-1 (a, b, c) располагаются на Fc-рецепторе CD16. Единственный антиген группы HNA-2, HNA-2a, входит в состав поверхностного гликопротеина CD177. Антигены группы HNA-3, a и b, входят в состав белка . Группы HNA-4 и HNA-5 содержат по два антигена, a и b, которые располагаются на интегрине β2.

Подобно базофилам и эозинофилам, зрелые нейтрофилы имеют дольчатое клеточное ядро из 2—5 сегментов, соединённых тонкими перемычками. У некоторых животных ядро зрелых нейтрофилов не имеет отчётливой сегментации. По мере созревания нейтрофила ядрышко исчезает (исчезновение ядрышка происходит лишь у некоторых типов дифференцированных клеток, имеющих ядро). Центр ядра составляет эухроматин, а гетерохроматин сосредоточен на периферии. У женщин некоторые нейтрофилы несут инактивированную X-хромосому в виде тельца Барра, которое выглядит как придаток в виде барабанной палочки у одного из сегментов ядра. Поскольку промоторы многих генов в ядре нейтрофила недоступны для дифференцировочных факторов, экспрессия генов и возможность к биосинтезу макромолекул у нейтрофилов ограничены. Тем не менее нейтрофилы всё же сохраняют способность к биосинтезу, хотя и ограниченному. У незрелых палочкоядерных нейтрофилов ядро не подразделено на сегменты, хотя содержит уплотнённый хроматин.

Аппарат Гольджи, как правило, слабо развит, митохондрии и рибосомы редки, шероховатый эндоплазматический ретикулум (ЭПР) отсутствует. В цитоплазме имеется от 50 до 200 гранул, из которых приблизительно 10—20 % (по некоторым оценкам, до трети) составляют азурофильные гранулы, оставшиеся 80—90 % приходится на специфические гранулы. Азурофильные гранулы окружены одинарной мембраной, они более крупные, чем специфические, и имеют диаметр около 0,4 мкм, окрашиваются в фиолетово-красный цвет. Они представляют собой первичные лизосомы, содержат электронно-плотную сердцевину и ферменты, активные при низких значениях pH: кислую фосфатазу, , миелопероксидазу, которая продуцирует из перекиси водорода молекулярный кислород, имеющий антибактериальные свойства, , , , β-галактозидазу, , , лизоцим, нейтральные протеазы (катепсин G, эластаза, коллагеназа, ). Кроме того, азурофильные гранулы содержат антимикробные пептиды из числа дефензинов, , гранулофизин, лактоферрин, кислые гликозаминогликаны. Поскольку в ходе дифференцировки нейтрофилов в костном мозге азурофильные гранулы появляются раньше специфических, их также называют первичными гранулами. азурофильных гранул — миелопероксидаза и мембранная молекула CD63.

, или вторичные гранулы — более мелкие (диаметр около 20 мкм), светлые, многочисленные. Они электронно-прозрачны, но иногда содержат кристаллоид. В специфических гранулах содержатся белки с и бактерицидными свойствами — лизоцим, щелочную фосфатазу, лактоферрин, а также белок , связывающий витамин B12. В специфических гранулах в больших количествах содержится фермент NADPH-оксидаза, которая катализирует образование активных форм кислорода, выступающих в роли главных бактерицидных факторов фагоцитов. Кроме того, в состав специфических гранул входят разнообразные ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс, такие как коллагеназы. Молекулярными маркерами специфических гранул являются лактоферрин и мембранная молекула CD66.

Помимо первичных и вторичных гранул в нейтрофилах присутствуют третичные желатиназные и секреторные гранулы, или везикулы. Желатиназные гранулы содержат , также известную как матриксная металлопротеиназа 9 (MMP9). Они мельче специфических гранул и легче подвергаются экзоцитозу. В мембранах и специфических, и желатиназных гранул имеется флавоцитохром b558, который входит в состав NADPH-оксидазы. Секреторные везикулы содержат щелочную фосфатазу и несут на своей поверхности Fc-рецептор CD16, рецепторы комплемента (в том числе CD35), а также интегрины CD11b/CD18, CD11c/CD18 и молекулы CD15 и CD14. После того как в ходе экзоцитоза мембрана секреторной везикулы встроится в клеточную мембрану нейтрофила, перечисленные рецепторы могут быть моментально использованы клеткой, что может резко изменить её фенотип.

В таблице ниже перечислены основные компоненты мембран и матрикса гранул нейтрофилов. Компартмент гранулы Азурофильные (первичные) гранулы Специфические (вторичные) гранулы Желатиназные (третичные) гранулы Секреторные гранулы Мембрана CD63, CD68 CD15, CD66, CD67, , CD120, b558 CD11b/CD18, FPR, b558 CD11b/CD18, CD13, CD14, CD16, FPR, CD35 Матрикс , катепсин G, эластаза, азуроцидин, лизоцим, BPI, α-дефензины Лизоцим, кателицидин, BPI, , лактоферрин, фосфолипаза A2, коллагеназа Желатиназа B Азуроцидин, альбумин, щелочная фосфатаза

Нейтрофилы содержат гликоген, и основную роль в получении энергии у нейтрофилов играет гликолиз. Цикл Кребса и окислительное фосфорилирование вносят меньший вклад в энергообеспечение нейтрофила, о чём свидетельствует небольшое количество митохондрий у данного типа клеток. Способность нейтрофилов выживать в анаэробных условиях очень важна для их функционирования, поскольку позволяет им убивать и фагоцитировать бактерии даже в бедных кислородом тканях, например, в повреждённых или некротизированных тканях.

Развитие

Нейтрофилы образуются в костном мозге из гемопоэтических стволовых клеток. Гемопоэтическая стволовая клетка даёт начало клетке — родоначальнице гранулоцитарного, эритроцитарного, моноцитарного и мегакариоцитарного рядов гемопоэза, которая, в свою очередь, дает начало олигопотентной клетке-предшественнице моноцитов и нейтрофилов. От неё происходит унипотентная клетка-предшественница нейтрофилов, дающая начало миелобластам. Композиция её поверхностных маркеров описывается как CD34+CD33+, а также рецепторы для GM-CSF, G-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, , IL-12. Далее последовательность клеток-предшественников выглядит следующим образом: миелобласт → промиелоцит → нейтрофильный миелоцит → метамиелоцит → палочкоядерный нейтрофил → сегментоядерный нейтрофил. Первичные гранулы появляются на стадии промиелоцитов, вторичные — на стадии миелоцитов. До стадии метамиелоцитов предшественники делятся митозом, а метамиелоциты и последующие стадии лишены способности к делению. На стадии метамиелоцитов увеличивается количество специфических гранул в цитоплазме, дальнейшее созревание ядра приводит появлению палочкоядерных нейтрофилов. Сегментация ядра палочкоядерных нейтрофилов приводит к их преобразованию в зрелые сегментоядерные нейтрофилы. Полный период развития нейтрофилов у человека составляет около 14 суток, из которых 7,5 суток приходятся на пролиферацию, а 6,5 — на постмитотическую дифференцировку. У взрослого человека за сутки из костного мозга в кровь выходит от 5 × 1010 до 1011 зрелых нейтрофилов.

Срок жизни неактивированного нейтрофила в кровотоке составляет, по разным оценкам, от 5 до 135 часов. При активации нейтрофилы приобретают способность протискиваться через эндотелий сосудов и мигрируют в ткани, где они живут от одного до двух дней. Около 30 % нейтрофилов, покидающих кровоток, мигрируют в костный мозг и печень, 20 % направляются в лёгкие, 15 % — в селезёнку. Главные факторы хемотаксиса нейтрофилов, направляющие их перемещение в ткани, — лейкотриен B4 и IL-8. В процессе миграции нейтрофилов участвуют молекулы адгезии, а именно, β2-интегрины, P- и E-селектины, а также секретируемый нейтрофилами фермент . Нейтрофилы гораздо многочисленнее долгоживущих макрофагов, и патоген, проникнувший в организм, прежде всего сталкивается именно с нейтрофилами. Через 3—5 суток пребывания в тканях нейтрофилы подвергаются апоптозу и поглощаются резидентными макрофагами. Некоторые исследователи считают, что короткий срок жизни нейтрофилов является эволюционной адаптацией. Со смертью фагоцита погибают патогены, сохраняющиеся в нём, что защищает организм. Кроме того, ввиду высокой токсичности веществ, выделяемых нейтрофилами для борьбы с инфекцией, по отношению к тканям организма, быстрая гибель нейтрофилов обеспечивает действие противомикробных веществ только в очаге воспаления и защищает остальные ткани организма. Существуют сведения, указывающие на возможность перехода нейтрофилов в тканях в долгоживущую форму и даже в макрофаги.

Функции