Карбамазепи́н — противоэпилептическое лекарственное средство и нормотимик из группы производных карбоксамида. В основном используется в качестве противосудорожного препарата при больших судорожных припадках (тонико-клонических эпилептических приступах) и при фокальной психомоторной эпилепсии. В умеренной степени оказывает нормотимическое действие. Механизм действия карбамазепина до конца не изучен, но в целом он имеет сходство с механизмом действия противоэпилептических препаратов группы производных гидантоина (фенитоин).
Карбамазепин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. В анатомо-терапевтической классификации зарегистрирован под кодом .
Свойства и получение По физическим свойствам карбамазепин представляет собой белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде (18 мг/л при температуре 25°С), растворимый в этаноле, пропиленгликоле, ацетоне и других органических растворителях. Температура плавления 190,2 °С.
Структурно карбамазепин близок к трициклическим антидепрессантам (например, имеет структурное сходство с имипрамином).
В готовых лекарственных формах карбамазепин может быть представлен в виде дигидрата.
Синтез карбамазепинаSchindler, W.; 1960, .:
История Карбамазепин был открыт в 1953 году химиком Вальтером Шиндлером в Базеле (Швейцария). В 1960 году Шиндлер разработал метод синтеза этого препарата, противоэпилептические свойства были обнаружены позднее.
В 1962 году карбамазепин стал первым на рынке препаратом, позволяющим лечить невралгию тройничного нерва. С 1965 года он начал использоваться в качестве противосудорожного в Великобритании, а в США был одобрен в 1974 году.
В 1971 году доктора Такэдзаки и Ханаока впервые использовали карбамазепин в терапии маниакальных синдромов у пациентов, невосприимчивых к антипсихотикам (препараты лития в то время не были доступны в Японии). Доктор Окума, работая независимо, с успехом использовал препарат в тех же целях. В этих двух исследованиях отмечались как противоэпилептические характеристики препарата, так и его свойства, позволяющие подавлять агрессию. Поэтому на протяжении 1970-х годов карбамазепин также исследовался на предмет лечения биполярных расстройств.
В России карбамазепин как лекарственное средство впервые был зарегистрирован в мае 1997 года под номером 97/167/1 и на данный момент широко представлен на фармацевтическом рынке под различными торговыми наименованиями, а также в виде дженериков.
Фармакология
Фармакодинамика Механизм фармакологического действия карбамазепина полностью не изучен. По одной из основных версий, он связан с блокированием натриевых каналов в мембранах нейронов центральной нервной системы, позволяющих нервным клеткам генерировать потенциалы действия. При этом карбамазепин предположительно взаимодействует с рецепторами, связанными с медленными натриевыми каналами, блокируя этим самым их активацию. Уменьшение количества доступных для активации натриевых каналов (терапевтические концентрации препарата выводят из взаимодействия около половины каналов) повышает порог возбудимости нейронов. Таким образом карбамазепин снижает синаптическое проведение импульсов и препятствует возникновению серийных разрядов нейронов, благодаря чему повышается судорожный порог и уменьшается риск развития эпилептического приступа. Аналогичный механизм действия имеет дифенилгидантоин, хотя карбамазепин оказывает более выраженное воздействие на каналы.
Действие карбамазепина может быть связано также с усилением проводимости хлорных каналов, выражающимся в кратковременном воздействии на субъединицы α1, β2, γ2 ГАМКА-рецепторов, ассоциированных с данными каналами. Такой же, хотя и более выраженный, механизм действия имеет фенитоин.
Предположены и другие возможные способы действия карбамазепина, обусловливающие его противосудорожное действие: снижение высвобождения возбуждающего нейромедиатора глутамата, увеличение проводимости калиевых каналов или модуляция потенциал-зависимых кальциевых каналов.
Фармакокинетика
Карбамазепин, попадая в печень, запускает индукцию экспрессии печёночной микросомальной ферментной системы CYP3A4, которая, в свою очередь, метаболизирует карбамазепин. После начала терапии карбамазепином концентрации его предсказуемы (соответствуют периоду полувыведения) и индивидуальны для каждого пациента. Однако после того, как достаточное количество карбамазепина появилось в тканях печени, активность CYP3A4 повышается, ускоряя клиренс препарата и укорачивая период полувыведения. Автоиндукция будет продолжаться с последующим увеличением дозы, но, как правило, плато достигают в течение 5—7 дней поддерживающей дозы. Увеличение дозы в размере 200 мг каждые 1—2 недели, вероятно, будет необходимо для достижения стабильного противосудорожного эффекта. Стабильные концентрации карбамазепина накапливаются обычно за 2—3 недели после начала терапии.
У пациентов с генетическим полиморфизмом метаболизм карбамазепина изменяется, так, например, носителям SCN1A IVS5-91G>A и EPHX1 c.337T>C аллеля требуются более высокие дозы карбамазепина. Кроме того, модели множественной регрессии концентрации доз карбамазепина также показали, что генетические варианты в SCN1A, EPHX1 и UGT2B7 генах интерактивно влияют на концентрацию дозы.
Для метаболизма карбамазепина характерно образование фармакологически активного метаболита — карбамазепин-10,11-эпоксида, в значительной мере обусловливающего риск побочных эффектов. В случаях, если побочные действия появляются на фоне терапевтической концентрации карбамазепина в крови, рекомендуют определять концентрацию карбамазепин-10,11-эпоксида.
Карбамазепину присуща высокая степень связывания с белками плазмы крови (альбумином) — 70—80%. Переносимость карбазепина ухудшается при снижении уровня альбумина в крови, так как повышение свободной фракции препарата в крови влечёт за собой появление побочных эффектов, даже если доза препарата не изменяется. Поэтому данный препарат нужно назначать с осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоальбуминемией, — в частности, при нарушении функции печени и почек; на фоне терапии карбамазепином не следует допускать голодания. Во время терапии желательно контролировать содержание альбумина в крови. К причинам гипоальбуминении относятся голодание, нарушение функции печени и почек, одновременное применение других препаратов, активно связывающихся с белками: препараты могут вытеснять друг друга из связей с белками.
Однако повышение дозы противоэпилептического препарата может привести к увеличению концентрации свободного вещества в плазме крови даже при нормальном уровне альбумина: отмечалось, что по мере увеличения концентрации препарата в крови процент его связывания с белками снижается. Такое возрастание уровня свободного (не связанного) препарата в плазме может приводить к развитию интоксикации, дозозависимых побочных эффектов.
Применение Карбамазепин применяют при психомоторной эпилепсии, сильных припадках, смешанных формах (главным образом при комбинации больших припадков с психомоторными проявлениями), локальных формах (посттравматического и постэнцефалитического происхождения). При малых припадках недостаточно эффективен.
Препарат используют для предупреждения развития судорожных припадков при синдроме алкогольной абстиненции (в условиях стационара), лечения спазмов мышц лица при невралгии тройничного нерва, глоссофарингеальной невралгии, болевого синдрома при диабетической невропатии, несахарного диабета центрального генеза, полиурии и полидипсии нейрогормональной природы.
Карбамазепин также используется при лечении аффективных расстройств. По имеющимся данным, препарат эффективен при биполярных расстройствах, причём его действие более выражено при маниакальном синдроме, чем при депрессии. Вместе с тем в отношении приступов депрессии он оказывает профилактический эффект. В ряде случаев карбамазепин более эффективен, чем препараты лития, и менее токсичен. При комбинации с литием могут усилиться нейротоксические побочные явления.
В 2010-х годах велись исследования эффективности карбамазепина в лечении неизбирательного, неподобающего сексуального поведения при лобно-височной деменции.
Противопоказания
Препарат противопоказан при нарушениях сердечной проводимости, поражениях печени, при абсансах и миоклонических приступах. Не рекомендуется назначать препарат во время беременности.
Карбамазепин противопоказан, если синдром гиперчувствительности при его приёме наблюдался в прошлом либо у самого пациента, либо у его родственников или при его приёме наблюдались другие тяжёлые аллергические реакции.
Побочные эффекты Карбамазепин вызывает побочные эффекты в пределах от 33—50 %, хотя большинство из этих побочных действий слабые, преходящие и обратимые. Дозозависимые побочные эффекты (такие, как нистагм, тошнота, сонливость), возникающие в течение нескольких часов после приёма карбамазепина и, по-видимому, обусловленные достижением «пика концентрации», могут редуцироваться при переходе на препараты пролонгированного действия (тегретол ЦР и другие).
К побочным действиям карбамазепина относятся гипергидроз, гиперсомния, сопор, желудочное расстройство, метеоризм, трофическая язва, выпадение волос (частота этого побочного эффекта составляет до 6%; прекращение терапии карбамазепином или снижение дозы всегда приводит к полному восстановлению роста волос), головная боль (у 10—15% пациентов), двоение в глазах (у 3—5% пациентов), седативный эффект и сонливость (сонливость отмечалась у 11% детей, принимавших карбамазепин), тремор (у 1% детей, принимавших карбамазепин), хорея, тики, астериксис, дистония, миоклонии, атаксия, смазанность речи, головокружение, замешательство, затуманенное зрение, сухость во рту.
Седативное действие карбамазепина может привести к стойкому или транзиторному нарушению когнитивных функций. Однако, являясь высокоэффективным противосудорожным препаратом, карбамазепин может также влиять на когнитивные функции положительно (за счёт купирования эпилептических приступов). Нарушение когнитивных функций, вызываемое приёмом карбамазепина, возникает на фоне высоких доз или быстрого наращивания дозы препарата. Так, было показано, что нарушения памяти (в том числе слуховой), внимания и зрительного восприятия возникают преимущественно при относительно высокой концентрации карбамазепина в плазме крови; эти побочные действия не выявляются при терапевтическом уровне препарата в плазме, если колебания его уровня сведены к минимуму.
В редких случаях приём карбамазепина может приводить к развитию психоза, мании.
Как и ряд других противоэпилептических препаратов, карбамазепин может вызывать аггравацию — учащение, утяжеление эпилептических приступов, возникновение у пациента новых видов приступов — в случае с карбамазепином это миоклонии, негативный миоклонус, абсансы, возможны появление феномена вторичной билатеральной синхронизации, учащение приступов, исходящих из дополнительной моторной зоны при лобной эпилепсии. При роландической эпилепсии возможно развитие ESES-синдрома. Иногда приём карбамазепина приводит к развитию эпилептического статуса. Аггравация при приёме карбамазепина встречается часто и может развиваться при многих видах эпилепсии: при ювенильной миоклонической эпилепсии, эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами, синдроме Леннокса — Гасто, синдроме Веста, роландической эпилепсии и др.
В отдельных случаях возможны потеря аппетита, тошнота, редко — рвота, нарушение аккомодации. Уменьшение или исчезновение побочных явлений происходит при временном прекращении приёма препарата или уменьшении дозы. Имеются также данные об аллергических реакциях, лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении, агранулоцитозе, апластической анемии, сывороточной болезни, гепатитах (двух типов: гранулематозный гепатит и острый гепатит с гепатоцеллюлярным некрозом), кожных реакциях, эксфолиативном дерматите. При появлении этих реакций приём препарата прекращают.