Клозапи́н — антипсихотическое лекарственное средство (нейролептик). Исторически это первый атипичный антипсихотик (начал применяться в 1971 году, одобрен FDA в 1989Регистрационные данные FDA.). Обладает высокой эффективностью в отношении продуктивных расстройств, устойчивых к действию других нейролептиков, однако должен применяться под строгим контролем врача в связи с возможным влиянием на клеточный состав крови. Распространённое название — азалептин.
Клозапин обладает рядом тяжёлых побочных эффектов, включая агранулоцитоз, паралитическую непроходимость кишечника, миокардит, сахарный диабет, судорожные припадки. Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приёме типичных нейролептиков. Риск злокачественного нейролептического синдрома при приёме клозапина очень низок.
История Клозапин был исторически первым представителем класса так называемых «атипичных антипсихотиков», то есть антипсихотиков, отличающихся от традиционных малой вероятностью экстрапирамидных побочных явлений, лучшей переносимостью и меньшим влиянием на секрецию пролактина.
Синтезирован был клозапин в 1960-х гг. После того, как в 1970-х годах в Финляндии умерло 8 из 16 пациентов, у которых при приёме клозапина развился агранулоцитоз, данный препарат был запрещён к применению в США и многих других странах, однако в некоторых странах продолжал использоваться. В 1990 году поступил в повторную продажу в США, после того как было выяснено, что он эффективен при шизофренических психозах, резистентных к терапии, и менее склонен вызывать характерные в целом для антипсихотиков побочные эффекты.
Химическое строение и метаболизм По химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами. Первый метаболит в цепи биотрансформации клозапина в печени — норклозапин (N-дезметилклозапин), обладающий всеми теми же фармакологическими свойствами, что и исходное соединение. Одним из метаболитов норклозапина в организме является бензодиазепин, частично обусловливающий сильную противотревожную активность клозапина.
Фармакологические свойства Клозапин в некотором смысле является «самым атипичным» из атипичных нейролептиков, поскольку он реже вызывает экстрапирамидные расстройства во всем интервале клинически применяемых доз, чем другие атипичные нейролептики — рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса) и даже кветиапин (сероквель), которые при высоких дозах приближаются по свойствам к традиционным нейролептикам и могут вызывать дозозависимые экстрапирамидные расстройства.
Клозапин обладает сильной антипсихотической, умеренной антиманиакальной и умеренной трициклик-подобной (связанной с влиянием на обратный захват моноаминов) антидепрессивной активностью в сочетании с выраженным снотворным, седативным и противотревожным действием. Блокирует различные подтипы дофаминовых (D1, D2, D3, D4, D5), серотониновых (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT1С), мускариновых (M1, M2, M3, M5), гистаминовых (H1) и адрено- (α1, α2) рецепторов; обладает свойствами агонизма к M4-рецепторам.
Низкая доля экстрапирамидных нарушений (0—20 %), отсутствие поздних дискинезий связаны с агонистическим воздействием на дофаминовые D2-рецепторы в мезокортикальной области головного мозга с одновременным подавлением дофаминергической активности в мезолимбическом пути. Центральные мышечнорасслабляющие эффекты связывают с воздействием препарата на ГАМК-рецепторы.
Клинически отличается сильным антипсихотическим действием в сочетании с седативным компонентом при отсутствии свойственных традиционным, типичным антипсихотикам экстрапирамидных побочных явлений, что, возможно, связано с центральным холинолитическим действием препарата. Не вызывает сильного общего угнетения, как хлорпромазин и другие алифатические фенотиазины.
Клиническое улучшение при терапии клозапином у лиц с шизофренией достигается гораздо чаще, чем при лечении типичными антипсихотиками. Отличается высокой эффективностью в отношении продуктивных симптомов, в том числе устойчивых к действию других нейролептиков. Эффективен при риске самоубийства, стойкой враждебности и агрессивности. В отношении когнитивных расстройств результаты клинических испытаний дали противоречивые результаты: по одним показателям клозапин улучшал состояние, по другим — не влиял на когнитивные расстройства или даже приводил к ухудшению. Есть данные, что клозапин может вызывать у пациентов с шизофренией симптомы обсессивно-компульсивного расстройства вследствие своего выраженного антисеротонинергического эффекта.
Показания
Ни по каким показаниям препарат не может применяться как средство первой линии в связи с частым (1—2 %) развитием грозного и порой смертельно опасного осложнения — гранулоцитопении, вплоть до агранулоцитоза и апластической анемии.
Клозапин показан при резистентности пациента к другим нейролептикам (в случае, если не менее двух традиционных нейролептиков, принимаемых в обычной дозировке на протяжении длительного срока, не улучшают клинического или субъективного состояния), а также при возникновении тяжёлых побочных эффектов, в основном экстрапирамидных, при лечении другими нейролептиками. Необходима гарантия выполнения соответствующих лечебных и контрольных мероприятий, обусловливающих необходимость материально-технической базы для контроля крови и специальной подготовки медперсонала.
В антипсихотических дозах (300—600 мг/сут) применяют при галлюцинаторно-бредовых, кататоно-гебефренных, кататоно-галлюцинаторных состояниях и состояниях психомоторного возбуждения при шизофрении, при маниакальном синдроме в рамках биполярного аффективного расстройства. В некоторых случаях препарат эффективен при резистентности к лечению другими антипсихотиками (нейролептиками)Данилов Д. С. Оптимизация лечебного процесса у больных шизофренией, резистентных к антипсихотической терапии Российский психиатрический журнал, 2010, № 4, с. 75—83..
В малых дозах (12,5—25—50 мг/сут) препарат часто применяется как снотворное, седативное и противотревожное средство при бессоннице и расстройствах сна различного генеза, при тревожных состояниях, неврозах, тревожных и ажитированных депрессиях, депрессиях с деперсонализацией. Используется также при психопатиях у возбуждённых больных, при агрессивности, дисфории, аффективных колебаниях и расстройствах.
В антидепрессивных дозах (150—200 мг/сут и выше) иногда используется как самостоятельный антидепрессант при эндогенных депрессиях, прежде всего протекающих с деперсонализационным синдромом, тревогой, возбуждением, ажитацией, тяжёлой бессонницей или сопровождающихся психозом.
Частое применение клозапина для достижения седации и в качестве снотворного средства подвергается в высокоавторитетных источниках критике как не соответствующее его основному профилю показаний для использования в терапии. Отмечается, что клозапин во многих случаях назначается без достаточных на то оснований и не по назначению, без учёта соотношения риск/польза.
Способ применения и дозы Назначают внутрь (после еды) 2—3 раза в день. В связи с риском опасных осложнений приём клозапина рекомендуется начинать с дозы 12,5 мг один или два раза в день с постепенным повышением до терапевтической дозы (к такого рода осложнениям относятся гипотензия, обмороки и выраженное седативное действие, к которым при продолжительном лечении вырабатывается толерантность). Не рекомендуется увеличивать дозу более чем на 25 мг в сутки. Дальнейшее повышение дозировки проводят не более 100 мг в неделю.
Разовая доза клозапина для взрослых 50—100—200 мг; средняя суточная доза при лечении психозов 300—600 мг; максимальная разовая доза 450 мг, максимальная суточная доза 900 мг. Для поддерживающей терапии и амбулаторным больным назначают по 25—200 мг в день (можно в виде однократной дозы, принимаемой в вечерние часы или на ночь перед сном). При необходимости вводят раствор клозапина внутримышечно.
Противопоказания Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата Невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента Заболевания крови или кроветворной системы Гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (кроме гранулоцитопении, вызванной химиотерапией) Эпилепсия, не поддающаяся контролю Алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния Сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии
Миастения Тяжёлые заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы, желчевыводящих путей Глаукома Гипертрофия предстательной железы Атония кишечника Беременность (может применяться во время беременности лишь в случае крайней необходимости по причине риска агранулоцитоза у новорождённого), кормление грудью
Не рекомендуется применять у детей и подростков до 16 лет.
Клозапин желательно применять в качестве монотерапии. Существует обширный список препаратов, в комбинации с которыми применение клозапина следует избегать: другие нейролептики (например, фенотиазины и депо-нейролептики), антидепрессанты, анальгетики, антиревматические и противовоспалительные препараты, противоэпилептические, тиреостатические, антидиабетические, антигипогликемические, антиаритмические, цитостатические, иммунодепрессивные, противомикробные, противогрибковые, антигистаминные, противомалярийные средства.
С осторожностью клозапин следует применять при: интеркуррентных заболеваниях с лихорадочным синдромом органических заболеваниях головного мозга психоорганическом синдроме тромбозах хронической ишемической болезни сердца лекарственной аллергии и других реакциях непереносимости у пожилых и ослабленных больных комбинации с седативными, гипнотическими, антихолинергическими препаратами, антигипертензивными, бензодиазепинами, адреналином, литием, леводопой
Побочные эффекты При лечении клозапином могут наблюдаться избыточная седация, депрессии, нейролептическая дисфория, возникновение или усиление симптомов обсессивно-компульсивного расстройства, сонливость, спутанность сознания, головные боли, головокружение, тремор, ригидность мышц, миоклонические подёргивания, сухость во рту, гипотензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, запор, тошнота, рвота, мышечная слабость, нарастание массы тела, нарушения функции потовых желёз, гиперсаливация (слюнотечение, возникает приблизительно у 31 % пациентов Перевод: Обзор методов лечения гиперсаливации, вызванной клозапином ; по другим данным, до 80 %), кратковременные обмороки, эпизоды каталепсии, кишечная непроходимость, паралитическая непроходимость кишечника, нарушение аккомодации, приапизм, снижение полового влечения, недержание мочи, задержка мочи, утомляемость, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела, доброкачественная гипертермия, тепловой удар, редко — развитие тяжёлого сосудистого коллапса, приводящее к остановке сердца и/или дыхания. Возможны удлинение интервала QT, аритмия, перикардит, тромбоэмболия, гипертония, миокардит со смертельным исходом, кардиомиопатияСовещание представителей национальных центров фармаконадзора стран-участниц программы ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств // Безопасность лекарств и фармаконадзор. — 2009. — № 1. — С. 3—6., воспаление лёгких. В редких случаях возможно развитие таких побочных эффектов, как делирий, злокачественный нейролептический синдром Перевод фрагмента: . Возможно развитие желтухи, гепатита, острого панкреатита, интерстициального нефрита, нарушений функции почек, почечной недостаточности, волчаночноподобного синдрома. Возможны также фотосенсибилизация кожи, сыпь с контактным дерматитом, отложение светонепроницаемого материала в роговице, хрусталике, сетчатке, пигментная ретинопатия, меланоз.