Ангиогенеза је физиолошки процес неоваскуларизације који се карактерише растом нових крвних судова из већ постојећих малих венула и капилара. Она је регулисана деликатном равнотежом између проангиогених и антиангиогених молекула, која настаје као природни одговор тела на исхемију у ткивима. Ангиогенеза је сложен биолошки процес, који обухвата четири повезана и прецизно координисана стадијума; вазодилатацију и увећање пропустљивости зида крвног суда, дестабилизацију крвног суда и разградњу матрикса, пролиферацију и миграцију ендотелних ћелија и Формирање и стабилизацију новог крвног суда. Ангиогенеза је интегрални део како у нормалним развојним процесаима у организму, тако и у бројним патолошким стањима као што су туморски раст и метастазирање, инфламаторне и васкуларне болести, повреде, ране.
Процес ангиогенезе може се одвијати на два начина; неоваскуларизацијом и/или мобилизацијом прекурзора или прогенитора ендотелних васкуларних ћелија () из костне сржи.
Ангиогенезу треба разликовати од васкулогенезе у којој се из прекурзора хемангиобласта формирају нови крвни судови. Васкулогенеза означава спонтано формирање крвних судова током ембрионалном развој, за разлику од термина ангиогенеза којим се означава;... процес формирање нових крвних судова у одраслих особа умножавањем (рачвањем) из већ постојећих (претходном васкулогенезом формираних крвних судова). Зато се термин васкулогенеза користи за формирање крвних судова, а термин интусусцепција за настајање крвних судова одвајањем од постојећих.
Иако је ангиогенеза нормални витални (физиолошки) процес раста и развоја организма и процеса зарастање рана и гранулације ткива, она може бити и патолошки процес који је изражен у фази интензивног раста тумора као један од битних фактора малигнитета (метастазирања). Ангиогенезу као узрочника експанзије тумора први су описали Гринблат и Шубик (Greenblatt и Shubik) у 1968.
Више година уназад кроз бројна медицинска истраживања ангиогенезе, научници покушвају да овај физиолошки процес искористе у лечењу тумора и других урођених и стечених васкуларних болести. Angeogenesis Overview Angioplasty.Org Ферар (Ferrar) и сар. из (Genetecha) у својим истраживањима су доказали да инхибиција ангиогенезе може довести до заустављања развоја и одумирања тумора инхибицијом њиховог даљег раста. И поред тога што су научници још увек далеко од потпуног разумевања патофизиолошких механизама ангиогенезе у многим стањима, остаје нада да ће будућа истраживања ангиогенезне болести моћи да расветле за сада скривена места потенцијалне терапије.
Савремена терминологија мини|Схематизован приказ ангиогенезе и васкулогенезе Три различита процеса могу допринети расту нових крвних судова: васкулогенеза, артериогенеза и ангиогенеза.
Васкулогенеза Васкулогенеза, је примарни процес одговоран за раст нових крвних судова током ембрионалног развоја и има још увек недефинисану улогу у зрелем одраслим ткивима. Одликује се диференцијацијом плурипотентних ендотелних ћелија прекурзора (хемангиобласта или сличних ћелија) у ендотелне ћелије које утичу на формирање примитивних крвиних судова. Накнадним ангажовањем других типова васкуларних ћелија завршава се процес формирања крвног суда.
Артериогенеза Артериогенеза се односи на појаву нових артерија које поседују у потпуности развијену тунику медију. Процес може да подразумева сазревање постојећих колатерала или се може одразити на формирање нових зрелих крвних судова. Примери укључују артериогенезом формиране, ангиографски видљиве колатерала код пацијената са напредним опструктивним коронарним или периферним болестима крвних судова. У овај процес укључени су сви васкуларни типови ћелија, укључујући и глатке мишићне ћелије и периците.
Ангиогенеза Савремено поимање ангиогенезу дефинише као формирање нових крвних судова, у којима недостаје развијена медија, насталих као одговор на дејство ангиогених фактора, који се ослобађају из исхемијских ткива, ткива која се нагло развијају и/или из изразито метаболички активних ткива.Radak Đ, Maravić-Stojković V, Kolar J. Angioneogeneza.U: Radak Đ, Maravić-Stojković V, urednici. Imunologija u genezi i terapiji ateroskleroze. Beograd: DC Grafički centar;2004. pp. 75-80. Примери ангиогенезе су капиларна пролиферација у зарастању рана или дуж границе срчаног мишића (миокарда), ангиогенеза у атеросклерози, итд. мини|центар|400п|3Д анимација ангиогенезе
Биолошких ефекати васкулогенезе, артериогенезе и ангиогенезе Ниже наведена табела даје преглед биолошких ефеката ова 3 процеса;
Три врсте неоваскуларизације (описане у тексту) <center> {| class="wikitable" |- ! -!! Васкулогенеза !! Артериогенеза !! Ангиогенеза |- | Тип ћелија укључен у процес ||<center> Ендотелне стем ћелије ||<center> Ендотелне ћелије; глатко мишићне ћелије; перицити, остале ћелије ||<center> Ендотелне ћелије |- | Примарни подстицај ||<center>Развој ||<center> Није познато (упала?) ||<center> Упала и исхемија |- | Крајњи резултат ||<center> Потпуно формирани крвни судови ||<center> Артериола ||<center> Капилара |- | Јавља се код зрелих ткива ||<center> Нејасно (минимално?) ||<center> Да ||<center> Да |- | Допринос ефикасној перфузији ||<center>Нејасно (минималан?) ||<center>Много ||<center>Мало |- |Фактора раста који су укључени||<center>VEGF, Ang-1, Ang-2||<center>PDGF, Ang-1, Ang-2, FGFs (?) ||<center>FGF-1, FGF-2, FGF-4, FGF-5,
VEGF-1, VEGF-2, VEGF-3
Физиологија ангиогенезе Ангиогенезе је присутна код нормалних (физиолошких) и патолошких процеса. Нормални физиолошки процеси ангиогенезе су: Зарастање рана Ембрионско развиће После васкулогенезе Менструални циклус и трудноћа.
У анатомско–физиолошком смислу разликујемо два васкуларна система, Крвни систем - који настаје ангиогенезом. Лимфатични систем - који настаје лимфангиогенезом 800п|безоквира|центар Физиолошки процес ангиогенезе у ембрионалном развоји почиње активацијом – стимулацијом процеса који иницирају фибробласти или перицити. Процес се наставља протеолизом екстрацелуларног матрикса и базалне мембране, пролиферацијом ендотелних ћелија и миграцијом ендотелних ћелија. Пупљење и раст солидних ендотелних трака је следећа фаза иза које следи инхибиција раста, формирање лумена и ресинтеза базалне мембране, што на крају резултује образовањем капиларне мреже.
Значај прожетости ткива крвним судовима У већини ткива уграђен је механизам који одржава прожетост ткива крвним судовима, на тачно оном нивоу која је потребна да се задовољиви метаболичка потреба ткива. Зато као опште правило у физиологији влада да је прожетост крвним судовима већине ткива у организму директно сразмерна локалном метаболизму. Када год се ова константа пропорционално промени дугорочно ће локални регулациони механизми током краћег или дужег времена покушати да аутоматски подеси ниво прожетости крвним судовима. Код младих особа ова подешавања су веома тачна, док су код старијих људи она само делимична.
Ангиогенеза је јако важан физиолошки процес у: развоју ембриона, морфогенези, репродукцији, заарастању рана, менструалном циклусу и трудноћа.
У патолошким стањима ангиогенеза може неповољно утицати на развој различитих болести, макуларну дегенерацију и дијабетесну ретинопатију, упалу код атеросклерозе, псоријазе, реуматоидног артритиса, раста тумора и ширења метастаза. Развој и одржавање адекватног васкуларног снабдевања је од пресудног значаја и за одрживост функција нормалног и неопластичних ткива. Тако нпр. тумори не могу расти више од два до 3 милиметра ако их не прати ангиогенеза.
Зато закључујемо да ангиогенеза, (или развој нових крвних судова у постојећој капиларној мрежи), игра важну улогу у бројним физиолошким и патолошким процесима, укључујући; репродукцију, зарастање рана, запаљењске болести, раст тумора...
Регулационе фазе у ангиогенези Ангиогенеза обухвата секвенцијалне фазе, које се активирају као одговор на ангиогенетске факторе раста које покреће запаљење, мезенхималне или туморске ћелије и делују као лиганда за рецепторе тирозин киназа ендотелних ћелија,Abstract] и покрећу механизме за контролу локалног протока крви у ткивима који се могу поделити у две различите регулационе фазе; акутну и дугорочну фазу каонтроле. Акутна контрола протока крви Прва фаза или акутна контрола, означава брзе промене у контроли локалног протока крви, које се догађају унутар неколико секунди или минута, и представљају брзи начин за одржавање одговарајућих локалних услова у ткивима. Акутни механизми, чије је дејство најчешће краћег трајања, након потпуно обављеног рада не успевају да подесе проток крви на више од 3/4 потреба ткива, што захтева покретање механизама дугорочне контроле.
Дугорочна контрола протока крви Друга фаза или дугорочна контрола, означава споре промене у протоку крви, током неколико дана недеља па и месеци. У начелу дугорочне промене су резултат повећања или смањења величине и броја крвних судова које снабдевају одређено ткиво, у чему посебно место и значај има ангиогенеза. Из овога можемо закључити да су промене прожетости ткива крвним судовим главни механизам дугорочне регулације протока крви. Наиме сваки пад артеријског притиска на дуже време, или увећане метаболичке потребе током дужег времена, доводе до појаве већег прожимања ткива крвним судовима, и обратно.
Непрекидне промене у прожимању ткива крвним судовима јавља се у фази раста организма али и у новонасталом ткиву нпр. ожиљном, карцинозном итд. Коначна реакција на умножавање крвних судова је много израженија у младим ткивима него у старим, па ће тако прожетост крвним судовима у ткиву новорођенчета бити тачно онолика да покрије све потребе ткива док ће прожетост у старим ткивима често много заостајати за њиховим потребама.
Стадијуми ангиогенезе Ангиогенеза је сложен биолошки процес, који обухвата четири координисана стадијума: вазодилатацију и повећање пропустљивости зида крвног суда, дестабилизацију крвног суда и разградњу матрикса, пролиферацију и миграцију ендотелних ћелија, формирање и стабилизацију новог крвног суда. Вазодилатација и повећање пропустљивости зида крвног суда Вазодилатацији крвног суда доприноси азот-моноксид (НО) ослобођен из ендотелних ћелија, који стимулишући гуанилат-циклазе доводи до повећања синтезе цикличног гуанозин-монофосфата (cGMP), који након синтезе изазива релаксацију глатке мускулатуре крвног суда.
Поред тога, у ендотелним ћелијама крвног суда формирају се органеле, састављене од везикула и вакуола, које повећавају пропустљивост зида крвног суда. Ове везикуле и вакуоле су фенестриране, чиме је омогућена њихова међусобна комуникација. У току ангиогенезе фибриноген и плазминоген, као протеини плазме велике молекулске тежине, користе ове органеле за свој транспорт из циркулације у околно ткиво. У околном ткиву оне нешто касније служе као везивна потка како би се ендотелне ћелије одржале на окупу. У мањем обиму екстравазација протеина плазме врши се и кроз међуендотелне ћелијске спојеве.
Дестабилизација крвног суда и разградња матрикса. У стадијуму ангиогенезе, која се карактерише дестабилизацијом крвног суда и разградња матрикса, пре него што ендотелне ћелије започну свој раст, долази до одстрањивања потпорних ћелија из зида крвног суда, тзв. перицита. Овај процес прати разградња базалне мембране на коју належу ендотелне ћелије и ремоделовање периваскуларне строме. Тако структурни протеини екстрацелуларног матрикса учествују у образовању пупољака на крвним судовима у ткиву у великој мери кроз интеракције са интегринским рецепторима у ендотелним ћелијама.
Преостали протеини ванћелијског матрикса (нпр. тромбоспондин и тенасцин Ц) учествују у ангиогенезе дестабилизацијом интеракција ћелија и екстрацелуларног матрикса, што олакшава континуирану ћелијску миграцију, или тако што разграђују екстрацелуларни матрикс и на тај начин омогућавају ремоделовање и урастање нових крвних судова (нпр. активатор плазминогена и матрикс металопротеиназе (ММП).
Пролиферација и миграција ендотелних ћелија мини|Грађа зида артерије чије ендотелне ћелије су укључене у регенерацију ткива