мини|Lipidna flipaza -{MsbA}- мини|Molibdatni transporterski -{AB2C2}- kompleks u otvorenom stanju
ABC proteini (ATP-vezujući kasetni transporteri, ABC transporteri) članovi su proteinske superfamilije, koja je jedna od najvećih i najstarijih familija sa predstavnicima u svim postojećim taksonomskim razdelima, od prokariota do ljudi. ABC transporteri se obično sastoje od višestrukih podjedinica, jedna ili dve od kojih su transmembranski proteini i jedna ili dve su za membranu vezane ATPaze. ATPazne podjedinice koriste energiju vezivanja i hidrolize adenozin trifosfata (ATP) za translokaciju raznih supstrata kroz membrane, bilo za preuzimanje ili eksport supstrata. Većina, mada ne svi sistemi takođe imaju ekstracitoplazmični receptor, protein za koji se vezuje rastvorak. Neke homologne ATPaze funkcionišu u procesima koji nisu vezani za transport, kao što je translacija RNK i popravka DNK.Goffeau, A.; B. de Hertogh; and P.V. Baret. 2004. ABC Transporters. In: Encyclopedia of Biological Chemistry. Vol. 1, 1–5.
Smatra se da su ABC transporteri deo ABC superfamilije. To gledište je bazirano na njihovim proteinskim sekvencama i na organizaciji njihovih ATP-vezujućih kasetnih (ABC) domena, iako su integralni membranski proteini verovatno nezavisno evoluirali neko puta, i stoga postoji nekoliko različitih proteinskih familija. Postoje indikacije da su integralni membranski proteini ABC eksportera nezavisno evoluirali bar tri puta. ABC1 eksporteri su nastali intragenskom triplikacijom 2 TMS prekurzora čime je formirano 6 TMS proteina. ABC2 eksporteri su nastali intragenskom duplikacijom 3 TMS prekurzora, i ABC3 eksporteri su nastali iz 4 TMS prekurzora koji je dupliran bilo ekstragenski što daje dva 4 TMS proteina, oba od kojih su neophodna za transportnu funkciju, ili intragenski što daje 8 ili 10 TMS proteina. Tih 10 TMS proteina imaju dva dodatna TMS domena između dve 4 TMS ponavljajuće jedinice. Slično tome, moguće je da su integralni membranski proteini ABC sistema preuzimanja nezavisno nastali bar tri puta, sudeći po njihovim trodimenzionalnim strukturama visoke rezolucije. ABC unosni prenosioci transportuju mnoštvo različitih nutrijenata, biosintetičkih prekurzora, retkih metala i vitamina, dok eksporteri transportuju lipide, sterole, lekove i mnoštvo različitih primarnih i sekundarnih metabolita. Neki od tih eksportera kod ljudi doprinose otpornosti tumora, cističnoj fibrozi i opsegu drugih ljudskih naslednih bolesti. Visok nivo izražavanja gena koji kodiraju pojedine eksportere kod prokariotskih i eukariotskih organizama (uključujući ljude) dovodi do razvića otpornosti na višestruke lekove, kao što su antibiotici i anti-kancerni agenti.
Poznate su stotine ABC transportera kod prokariota i eukariota. ABC geni su esencijalni za mnoge procese u ćeliji, i mutacije ljudskih gena uzrokuju ili doprinose nizu ozbiljnih genetičkih bolesti. Četrdeset osam ABC gena je poznato kod ljudi. Mnogi od njih su okarakterisani i pokazano je da su uzročno povezani sa bolestima kao što je cistična fibroza, adrenoleukodistrofija, Stargardtova bolest, tumori otporni na lekove, Dubin-Džonsonov sindrom, Bilerova bolest, progresivna familijarna intrahepatička holestaza, X-vezana sideroblastna anemija, ataksija, i perzistentna i hiperinsulimenska hipoglicemija. ABC transporteri isto tako učestvuju u otpornosti na višestruke lekove i iz tog razloga su neki od njih prvobitno identifikovani. Kad su ABC transportni proteini prekomerno izraženi u ćelijama raka, oni mogu da eksportuju antikancerne lekove, što čini tumore rezistentnim.
Funkcija
ABC transporteri koriste energiju ATP vezivanja i hidrolize za transport raznih substrata kroz ćelijske membrane. Oni se dele u tri glavne funkcionalne kategorije. Kod prokariota, importeri posreduju unos nutrijenata u ćeliju. Supstrati koji mogu biti transportovani su joni, aminokiseline, peptidi, šećeri, i drugi molekuli, koji su uglavnom hidrofilni. Region ABC proteina koji premošćava membranu štiti hidrofilne supstrate od lipida iz membranskog dvosloja čime otvara put kroz ćelijsku membranu. Eukariote ne poseduju importere. Eksporteri ili eflukseri, koji su prisutni kod prokariota i eukariota, funkcionišu kao pumpe koje istiskuju toksine i lekove iz ćelije. Kod gram-negativnih bakterija, eksporteri transportuju lipide i pojedine polisaharide iz citoplazme do periplazme. Treća podgrupa ABC proteina nisu transporteri, nego proteini koji učestvuju u translaciji i procesima popravke DNK.
Prokariotski ABC proteini Bakterijski ABC transporteri su esencijalni za ćelijsku vitalnost, virulenciju, i patogenost. Na primer, ABC sistemi za preuzimanje gvožđa su važni efektori virulencije. Patogeni koriste siderofore, kao što je enterobaktin, da dođu do gvožđa koje je u kompleksu sa proteinima koji ga vezuju sa visokim afinitetom ili eritrocitima. Oni su gvožđe-helatni molekuli visokog afiniteta koje izlučuju bakterije, i koji se zatim reapsorbuju u obliku gvožđe-siderofor kompleksa. -{ChvE-gguAB}- gen u -{Agrobacterium tumefaciens}- kodira importere glukoze i galaktoze koji takođe doprinose virulenciji. Transporteri su od vitalne važnosti za opstanak ćelija. Oni funkcionišu kao proteinski sistemi koji se suprostavljaju svim neželjenim promenama u ćeliji. Na primer, potencijalno letalno povišenje osmotske jačine se uravnotežava aktivacijom osmosenzitivnog ABC transportera koji posreduje preuzimanje rastvoraka. Osim učešća u transportu, deo bakterijskih ABC proteina takođe učestvuje u regulaciji nekoliko fizioloških procesa.
Opseg materija koje bakterijski efluksni sistemi iznose iz ćelije obuhvata površinske komponente bakterijskog ćelijskog zida (npr. kapsularne polisaharide, lipopolisaharide, i teihoinsku kiselinu), proteine koji učestvuju u bakterijskoj patogenezi (e.g. hemolizi: Hem-vezujući protein, i alkalne proteaze), hem, hidrolitičke enzime, proteine S-sloja, faktore kompetencije, toksine, antibiotike, bakteriocine, peptidne antibiotike, lekove i siderofore. Oni takođe imaju važnu ulogu u biosintetičkim putevima, uključujući ekstracelularnu polisaharidnu biosintezu i citohromne biogeneze.
Eukariotski ABC proteini Mada su eukariotski ABC transporteri uglavnom efluksori, neki od njih ne učestvuju direktno u transportu supstrata. U transmembranskom regulatoru cistične fibroze (-{CFTR}-) i u receptoru sulfonilureje (-{SUR}-), ATP hidroliza je povezana sa regulacijom otvaranja i zatvaranja jonskih kanala koju izvode sami ABC proteini ili drugi proteini.
Ljudski ABC transporteri učestvuju u nekoliko bolesti koje nastaju usled polimorfizama ABC gena, a retko usled potpunog gubitka funkcije pojedinačnih ABC proteina. Takve bolesti obuhvataju Mendelove bolesti i kompleksne genetičke poremećaje kao što su cistična fibroza, adrenoleukodistrofija, Štargardtova bolest, Tangerova bolest, imunska deficijencija, progresivna porodična intraheptična holestaza, Dabin-Džonsonov sindrom, Pseudoksantoma elastikum, perzistentna hiperinsulinemska hipoglicemija u detinjstvu usled fokalne adenomatozne hiperplazije, X-povezana sideroblastoza i anemija, starostna makularna degeneracija, familijalna hipoapoproteinemija, -{Retinitis pigmentosum}-, distrofija konusnih štapića, i druge. Ljudska ABCB (MDR/TAP) familija je odgovorna za otpornost na višestruke lekove (MDR) za mnoštvo strukturno nevezanih lekova. -{ABCB1}- ili -{MDR1}- P-glikoprotein takođe učestvuju u drugim biološkim procesima u kojima im je lipidni transport glavna funkcija. Utvrđeno je da posreduju sekreciju steroida aldosterona u nadbubrežnim žlezdama, i njegovu inhibiciju blokiranu migracijom dendritskih imunskih ćelija, što je verovatno povezano sa izlučivanjem PAF lipida. Poznato je da -{ABCB1}- posreduje transport kortizola i deksametazona, ali ne i progesterona i -{ABCB1}- transfektovanim ćelijama. MDR1 takođe može da transportuje holesterol, kratkolančane i dugolančane analoge fosfatidilholina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), sfingomijelina (SM), i glukozilceramida (-{GlcCer}-). Multispecifični transport raznovrsnih endogenih lipida putem -{MDR1}- transportera može da utiče na transdvoslojnu distribuciju lipida, posebno u vrstama koje su normalno predominantne na unutrašnjim membranama.
Nedavno je pokazano da ABC-transporteri postoje unutar posteljice gde je njihova uloga da štite razvijajući fetus od ksenobiotika.
Struktura мини|Struktura ABC importera: -{BtuCD}- sa vezujućim proteinom () мини|Struktura ABC eksportera: -{Sav1866}- sa vezanim nukleotidom ()
Zajednička karakteristika svih ABC transportera je da se sastoje od dva zasebna domena, transmembranskog domena (TMD) i za nukleotid vezujućeg domena (NBD). TMD, takođe poznat kao domen koji premošćava membranu (MSD), ili integralni membranski (IM) domen, se sastoji od alfa heliksa ugrađenih u membranski dvosloj. On prepoznaje mnoštvo substrata i podleže konformacionim promenama radi transporta supstrate kroz membranu. Sekvenca i arhitektura TMD domena je promenljiva, što odražava hemijsku raznovrsnost supstrata koji bivaju translocirani. NBD ili ATP-vezujući kasetni (ABC) domen, za razliku od njega, je lociran u citoplazmi i ima visoko konzerviranu sekvencu. NBD sadrži mesto vezivanja ATP. Kod većine eksportera, -{N}--terminalni transmembranski domen i -{C}--terminalni ABC domain su spojeni u jedan polipeptidni lanac, organizovan u redosledu TMD-NBD-TMD-NBD, kao na primer u -{E. coli}- hemolizinskom eksporteru -{HlyB}-. Importeri imaju obrnutu organizaciju, NBD-TMD-NBD-TMD, pri čemu je ABC domen -{N}--terminal, dok je TMD -{C}--terminal, kao na primer kod -{E. coli}- -{MacB}- proteina odgovornog za makrolidnu otpornost.
Strukturalna arhitetura ABC transportera se sastoji od minimalno dva TMD i dva NBD domena. Četiri individualna polipeptidna lanca uključujući dve TMD i dve NBD podjedinice se mogu kombinovati da formiraju pun transporter, kao u -{E. coli}- -{BtuCD}- importeru koji učestvuje u preuzimanju vitamina B12. Većina eksportera, kao što je eksporter višestrukih lekova -{Sav1866}- iz -{Staphylococcus aureus}-, su formirani od homodimera koji se sastoji od dva polutransportera ili monomera sa TMD spojenim sa domenom vezivanja nukleotida (NBD). Pun transporter je često neophodan da bi protein bio funkcionalan. Pojedini ABC transporteri imaju dodatne elemente koji doprinose regulatornoj funkciji ove klase proteina. Specifično, importeri imaju vezujući protein (BP) visokog afiniteta koji se specifično asocira sa supstratom u periplazmi radi isporuke odgovarajućem ABC transporteru. Eksporteri nemaju vezujući protein, ali imaju intracelularni domen (ICD) koji se pridružuje heliksima koji premošćavaju membranu i ABC domenu. Smatra se da je ICD odgovoran za komunikaciju između TMD i NBD.
Transmembranski domen (TMD)