Нунанов синдром представља конгениталну малформацију (урођену ману) која се карактерише бројним аномалијама лица (хипертелоризам, антимонголоидне очи - обрнуто косе очи), урођеним срчаним манама, ниским растом и деформацијама грудног коша и скелета. Раније се сматрало да је у питању мушка верзија Тарнеровог синдрома, али је показано да то није случај. Такође у овом синдрому, постоје аномалије генитоуретралног система, очију, лимфног система и бројних других органа и органских система.Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Normal and aberrant growth in children. . ; 2020:chap 25.Madan-Khetarpal S, Arnold G. Genetic disorders and dysmorphic conditions. In: Zitelli BJ, McIntire SC, Nowalk AJ, eds. Zitelli and Davis' Atlas of Pediatric Physical Diagnosis. 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2018:chap 1.Mitchell AL. Congenital anomalies. In: Martin RJ, Fanaroff AA, Walsh MC, eds. Fanaroff and Martin's Neonatal-Perinatal Medicine. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 30.
У већини случајева Нунанов синдром је аутозомно доминантни генетски поремећај узрокован абнормалностима (мутацијама) у више од осам гена. Пет најчешће укључених гена су: ПТПН11 (50%), СОС1 (10-13%), РАФ1 (5%), РИТ1 (5%) и КРАС (мање од 5%). Мање појединаца има мутацију у НРАС, БРАФ, МЕК2, РРАС, РАСА2, А2МЛ1 и СОС2 . Поремећаји слични Ноонану се налазе у вези са мутацијама у СХОЦ2 и ЦБЛ . Ноонанов синдром узрокован патогеним варијантама уЛЗТР1 се може наследити било аутозомно доминантно или аутозомно рецесивно.
Процењује се да је 1 од 1.000 људи благо погођено НС, док око 1 од 2.000 има тежи облик болести. Самтра се да су мушкарци чешће погођени него жене. Стање је први пут описано 1883. године и названо је по америчком педијатрици и кардиологу Жаклин Нунан, која је описала ове случајеве 1963. године.
Историја мини|Најстарији познати случај НС, који је 1883. описао Кобилински Жаклин Нунан (1928 — 2020) била је америчка педијатрица и дечији кардиолог, која је радила на Универзитету у Ајови када је приметила да деца са ретком врстом срчане мане, валвуларном плућном стенозом, често имају карактеристичан физички изглед, ниског раста, преплетеног врата, широко размакнутих очију и ниских - постављене уши. Погођени су и дечаци и девојчице. Ове карактеристике су се понекад примећивале у породицама, али нису биле повезане са грубим хромозомским абнормалностима. Проучавала је 833 особе са овим синдромом на клиници за урођене срчане болести, тражећи друге урођене абнормалности, и 1963. године представила рад: „Повезане несрчане малформације код деце са урођеним срчаним обољењима“. У овом раду је описано 9 деце која су поред урођене срчане болести имала карактеристичне црте лица, деформитете грудног коша и низак раст.
Др Џон Опиц, бивши ученик др Нунан, први пут је то стање почео да назива "Нунанов синдром" када је видео децу која су личила на оне које је др Нунан описала..
Др Нунан је 1968. године објавила рад под насловом "Хипертелоризам са Тарнеровим фенотипом" где је проучавала 19 пацијената који су показивали симптоме који указују на Нунанов синдром..
Године 1971. на Симпозијуму о кардиоваскуларних мана, назив Нунан синдром постао је званично признат.
Епидемиологија Нунанов синдром који се наслеђује аутозомно доминантно, има инциденцију која се на глобалном нивоу процењује на између 1 на 1.000 до 1. на 2.500 деце..
Код нунановог синдрома (који је узрокован мутацијама на путу протеин киназе, активиране митогеном која је неопходна за диференцијацију ћелијског циклуса, раст и старење), откривен је велики број мутација, међу којима су слеће четири најчешће: ПТПН11 (50% случајева), КРАС, СОС1 и РАФ1 гени.
Синдром такође карактерише изражена променљива експресивност, што отежава идентификацију благих облика (у око 60% случајева) због нових спонтаних мутација.
Етиологија десно|мини|Нунанов синдром се типично наслеђује аутозомно доминантно са променљивом експресијом. Понављање код браће и сестара и очигледан пренос са родитеља на дете дуго су указивали на генетски дефект са аутозомно доминантним наслеђем и променљивом експресијом. Познато је да су мутације у сигналним путевима протеин киназе активиране Рас/митогеном одговорне за око 70% случајева Нунановог синдрома.
Особе са Нунанов синдром имају до 50% шансе да га пренесу на своје потомство. Чињеница да захваћени родитељ није увек идентификован за децу са Нунанов синдром сугерише неколико могућности:.
Манифестације могу бити толико суптилне да остану непрепознате (променљива експресивност)
Нунанов синдром је хетерогена болест, која обухвата више од једног сличног стања различитих узрока, а неки од њих можда нису наследни.
Велики проценат случајева може представљати нове, спорадичне мутације.
Молекуларна патогенеза Гени укључени у Нунанов синдром су део Рас/МАПК пута или су у интеракцији са њим. Овај пут је веома важан пут за трансдукцију сигнала. Фактори раста, цитокини, хормони и други екстрацелуларни лиганди стимулишу ћелијску диференцијацију, пролиферацију, метаболизам и преживљавање.
Адаптерски протеини се регрутују и формирају комплекс који претвара неактивни, ГДП везан РАС у његов активни облик везан за ГТП. Ово доводи до активације РАФ-МЕК-ЕРК пута путем секвенцијалне фосфорилације, што кулминира активираним ЕРК који улази у језгро и мења транскрипцију гена. Патогене варијанте Нунан синдрома обично побољшавају проток сигнала кроз овај пут. ВрстаОнлајн Менделовско наслеђивање код човекаГенГодина открићаМесто % случајеваОписИзвориNS1163950PTPN11200112q24.150%Ген ПТПН11 кодира протеин тирозин фосфатазу СХП-2. Овај протеин је компонента неколико интрацелуларних путева трансдукције сигнала који су укључени у ембрионални развој који модулирају ћелијску поделу, диференцијацију и миграцију, укључујући онај посредован рецептором епидермалног фактора раста, који је важан у формирању семилунарних срчаних залистака.Дупликација региона хромозома који садржи ПТПН11 такође може довести до НС.NS2 605275 Непознат; аутозомно рецесивноNS3 609942 KRAS200612p12.1<5%NS4 610733 SOS120062p2210%Активирање мутација у SOS1 може довести до НС. SHP-2 и SOS1 позитивно регулишу пут Рас/МАП киназе, што сугерише да његова дисрегулација посредује у развоју НС.NS5 611553 RAF120073p253–17%
Клиничка слика мини|Новорођенче са знацима Нунановог синдрома Пацијенти са Нунановим синдромом имају повезане симптоме и физичке налазе који се у великој мери разликују по обиму и тежини од особе до особе. Неки погођени појединци имају само мање абнормалности лица; други могу имати већину симптома и налаза повезаних са поремећајем, као што су карактеристична подручја главе и лица (краниофацијални облик) широк или преплетен врат, низак раст, малформације скелета, урођене срчане мане, одређене малформације крви и лимфних и крвних судова, недостатке згрушавања крви и тромбоцита, проблеме са пажњом, благу интелектуалну неспособност и/или друге абнормалности.
Карактеристичан изглед Нунанов синдром карактерише карактеристичан изглед:(Karger).
краниофацијалне карактеристике, које укључују необично дубоку вертикалну бразду на средини горње усне (филтрум); и/или мала брада. мала вилица (микрогнатија); згужваност доњих зуба, ниско постављене, позади ротиране ушне шкољке карактеристичне абнормалности носа укључујући депресиван корен носа, широке базе и заобљеног врха. прекомерна кожу у пределу врата (нухална кожа) и ниска линију косе на задњем делу врата (ниска задња линија косе).
низак раст,
заостајање у развоју променљивог степена.
Други налази могу укључивати:.
широк или преплетен врат, необичан облик грудног коша са супериорним пектус каринатум и инфериорни пектус екскаватум,
Иако је дужина новорођенчета на рођењу обично нормална, коначна висина одрасле особе приближава се доњој граници нормале.
Нека деца са Нунановим синдромом могу имати проблеме са храњењем и не успевају да расту и добију на тежини очекиваном брзином. Поред тога, деца са овим поремећајем имају тенденцију да буду ниска за своје године, а око 20% има одложено сазревање костију. Већина погођене деце има релативно нормалну стопу раста (брзину) пре пубертета; међутим, налет раста који се обично дешава током пубертета може бити смањен или одсутан код неких адолесцената.
Просечна висина одрасле особе је око 162,5 cm код мушкараца са Нунановим синдромом и приближно 152,7 cm код жена. Појединци са овим поремећајем обично достижу своју одраслу висину до краја друге деценије живота. На обрасце раста утиче молекуларно генетски узрок НС.РАФ1 и СХОЦ2 су краћи од других генотипова, док они са СОС1 и БРАФ мутацијама имају очуванији раст.
Срчане мане Стеноза плућног залистка, често са дисплазијом, је најчешћа срчана мана код Нунановог синдрома и налази се код 20% -50% особа.
Хипертрофична кардиомиопатија, која се налази код 20%-30% појединаца, може бити присутна при рођењу или се развија у детињству.
Остали структурни дефекти срца укључују:...Holt, S., Ryan, W,F., Kirkham, N., Coulshed, N. (1979). "Noonan's Syndrome and Cyanotic Congenital Heart Disease." Acta Cardiologica XXXIV(3): 167-177. преткоморске и коморске септалне дефекте, стенозу гране плућне артерије и Фаллотову тетралогију.
Друге мане
крипторхизам, несилажење тестиса и њихово заостајање, једнострано или обострано, на путу од трбуха до скроталних врећа. различите дефекте коагулације, са честим крварењима и модрицама, лимфне дисплазије и абнормалности очију, широко постављене очи (очни хипертелоризам) које су необично истакнуте; спуштени горњи капци (птоза) и/или неуобичајено дебели капци са капуљачом; око које се окреће (страбизам); надоле коси капци (палпебралне пукотине); кожни набори (епикантални набори) који могу прекрити унутрашње углове очију; и/или упадљиво плаве или плавкасто зелене боје делова очију (ириди). проблеми са пажњом инетектуални инвалидитет поремећај или губитак слуха
+Учесталост одабраних знакова и симпптома у Нунановом синдромуЗнак или симптом % пацијенатаКоментарАномалије ока95%Низак раст50%-70%За узраст, пол и породично пореклоХипотонијаВећинаМоже допринети проблемима храњења, проблемима артикулације говора и одложеном постизању великих моторичких прекретницаХиперекстензибилност зглобоваВећинаАномалија пектусаВећинаКарактеристичан пектусни деформитет грудног коша: pectus carinatum superiorly и pectus excavatum inferiorlyКрипторхидизам код мушкараца60%-80%Урођене болести срца50%-80%25%-71% оболелих има стенозу плућне валвуле, често са дисплазијом плућних залистака.Губитак слуха40%Може бити сензорнеурална, проводљива или мешовитаХипертрофична кардиомиопатија10%-29%Половина оних са хипертрофичном кардиомиопатијом дијагностикује се до 6 месеци.Сметње у учењу25%~10%-15% оних који имају НС захтевају специјално образовање.Интелектуални инвалидитет 16%-23%Аномалије бубрега11%Најчешће проширење бубрежне карлицеНенормално крварење или модрицеКрварење: 6%-10%; модрице: већина
Глава мини|Абнормалне карактеристике Нунановог синдрома у доби од 3 месеца: Обратите пажњу на нагнутост обрва и спуштање капака на левој страни. мини|Абнормалне карактеристике Нунановом синдрома у доби од 3 месеца: Обратите пажњу на ниско постављено, позади ротирано и абнормално формирано ухо. Неке од клиничких карактеристика Нунановог синдрома укључују:.. велику главу са вишком коже на задњем делу врата, ниску линију косе на потиљку, високу линију косе на предњем делу главе, троугласти облик лица, широко чело и кратак преплетени врат.
Хипертелоризам очију (широко постављене очи) је дефинишућа карактеристика, присутна код 95% људи са Нунановим синдромом. Ово може бити праћено: епиканталним наборима (додатни набор коже у унутрашњем углу ока), птозом (спуштање очних капака), проптозом (испупченим очима), страбизмом (окретање очију ка унутра или према споља), нистагмусом (трзањем очију) и рефрактивним визуелним грешкама.
Нос може бити мали, широк и окренут према горе.
Нунановим синдромом може утицати на развој ушију и слушног система. Ово може резултовати: ниско постављеним ушима (у преко 90%),