miniatyr|Kemisk struktur för remdesivir miniatyr|3D-modell av molekylen
Remdesivir (utvecklingskod GS-5734, handelsnamn bland annat Veklury) är ett antiviralt läkemedel med brett spektrum som administreras via intravenös infusion. Det utvecklades ursprungligen för behandling av Ebolafeber, men blev under Covid-19-pandemin ett av de första godkända läkemedlen för behandling av Covid-19.
Verkningsmekanism
Intracellulär bioaktivering och ProTide-teknologi Remdesivir är en prodrog baserad på ProTide-teknologi (fosforamidat-prodrog), vilket innebär att den bär en maskerad monofosfatgrupp bunden till lipofila skyddsgrupper. Denna struktur är designad för att passera cellmembranet via passiv diffusion och samtidigt kringgå det enzymatiska första fosforyleringssteget, vilket annars utgör den hastighetsbestämmande flaskhalsen för många nukleosidanaloger.
Väl inne i värdcellen genomgår molekylen sekventiell enzymatisk klyvning: Karboxylesteras 1 (CES1) eller katepsin A klyver esterbindningen. Fosforamidasliknande enzymer avlägsnar amingruppen, vilket frigör nukleosidmonofosfatet. Cellulära kinaser (nukleosidmonofosfat- och difosfatkinaser) fosforylerar molekylen vidare till dess farmakologiskt aktiva trifosfatform, GS-443902 (en 1′-cyano-substituerad adenintrifosfat-analog).
Hämning av viralt RdRp och fördröjd kedjeterminering Den aktiva metaboliten GS-443902 fungerar som en direkt kompetitiv hämmare gentemot kroppens naturliga ATP vid bindningsytan för virusets RNA-beroende RNA-polymeras (RdRp, enzymkomplexet Nsp12 tillsammans med kofaktorerna Nsp7 och Nsp8).
Till skillnad från obligata kedjeterminatorer saknar inte remdesivir en 3′-hydroxigrupp (-OH), vilket innebär att polymeraset initialt kan bygga in molekylen i den växande virala RNA-strängen på position $i$. Replikationen avstannar dock inte omedelbart, utan polymeraset syntetiserar ytterligare tre nukleotider innan det blockeras permanent vid position $i+3$. Denna mekanism kallas fördröjd kedjeterminering (engelska: delayed chain termination) och orsakas av ett steriskt hinder: När den inkorporerade analogen rör sig genom enzymets katalytiska kanal krockar dess 1′-cyanogrupp (-C\equiv N) med aminosyrarester (särskilt serin-861 i sars-cov-2-polymeraset). Den strukturella kollisionen leder till en konformationsförändring i enzymet som hindrar RNA-kedjans fortsatta translokation och därmed terminerar syntesen.
Kringgående av korrekturläsning och selektivitet Många coronavirus har en unik förmåga att reparera replikationsfel via ett viralt 3′–5′-korrekturläsande Exonukleas (ExoN, Nsp14). Eftersom remdesivir byggs in och döljs under tre efterföljande korrekta nukleotider skyddas den från att genast upptäckas och klippas bort av nsp14-enzymet, vilket gör hämningen robust och svår för viruset att motverka.
Remdesivirtriinfosfat uppvisar dessutom hög enzymatisk selektivitet för viralt RdRp jämfört med mänskliga polymeraser, däribland humant RNA-polymeras II samt mitokondriellt RNA-polymeras (POLRMT), vilket minimerar risken för mitokondriell toxicitet och biverkningar i värdorganismen.
Utveckling och historik Remdesivir utvecklades av det amerikanska läkemedelsbolaget Gilead Sciences under ledning av Tomáš Cihlář inom företagets forskningsprogram mot filovirus, såsom ebolavirus och Marburgvirus.
Tidiga prekliniska studier visade även antiviral aktivitet mot andra RNA-virus, däribland pneumovirus, paramyxovirus och flera typer av Coronavirus (som SARS-CoV och MERS-CoV).
Covid-19 När sars-cov-2 identifierades tidigt under 2020 inleddes snabbt kliniska studier för att utvärdera remdesivirs effekt mot sjukdomen. I maj 2020 beviljade den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA ett nödtillstånd (EUA), följt av ett fullständigt godkännande i oktober 2020. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) beviljade ett villkorat godkännande för försäljning i Europeiska unionen i juli 2020 under handelsnamnet Veklury, vilket senare övergick till ett ordinarie godkännande.
Behandlingen används främst till sjukhusvårdade patienter med svår infektion som kräver syrgasbehandling, samt till icke-inlagda patienter med hög risk att utveckla svår sjukdom.
Referenser
Kategori:Virushämmande läkemedel Kategori:Covid-19-pandemin