Вроджений гіперінсулінізм — стан, при якому виникає тяжка гіпоглікемія (низький рівень глюкози в крові) у новонароджених через надмірне вироблення інсуліну. Існує кілька причин виникнення вродженого гіперінсулінізму (ВГІ), деякі з яких є результатом генетичної мутації. Іноді ВГІ виникає спонтанно (ізольовано) і рідше асоціюється з іншими захворюваннями (як синдром).

Вроджені форми гіперінсулінізму можуть бути тимчасовими (короткочасними) або стійкими (тривалими), а також легкими або тяжкими. Це може бути результатом дефекту всієї підшлункової залози (дифузний ВГІ) або лише її частини (вогнищевий ВГІ). Незалежно від форми, причини чи типу, ВГІ є невідкладним медичним станом, який необхідно лікувати. Немає іншого гіпоглікемічного стану у новонароджених настільки небезпечного як ВГІ. Якщо не лікувати гіпоглікемію, спричинену ВГІ, вона може спричинити порушення розвитку, судоми, незворотне пошкодження мозку та навіть призвести до смерті.

Для тих, хто має ВГІ, існує можливість хірургічного лікування. Для людей з дифузним ВГІ діазоксид є єдиним схваленим препаратом для лікування гіпоглікемії. Для тих, хто не реагує на діазоксид, цей стан часто лікується безперервним введенням вуглеводів через насос для годування та гастростомічний зонд, а також використанням ліків поза показаннями (офф-лейбл), таких як октреотид, що вводиться шляхом ін'єкцій. У найтяжчих випадках може знадобитися хірургічне втручання для видалення більшої частини підшлункової залози. Для тих, хто продовжує страждати на гіпоглікемію при існуючих методах лікування, а також для тих, хто відчуває побічні ефекти від поточних методів лікування, розробляються нові та ефективніші методи лікування.

Частота персистуючого ВГІ коливається від 1:2500 до 1:50 000 народжень залежно від регіону чи країни. За оцінками, частота транзиторних форм ВГІ становить від 1:1200 до 1:2000.

Ознаки та симптоми Оскільки ВГІ є вродженим захворюванням, ознаки та симптоми у немовляти зазвичай починають проявлятися протягом перших кількох днів життя, хоча дуже рідко симптоми можуть з'являтися пізніше. Часто важко визначити ознаки та симптоми ВГІ, оскільки їх часто плутають із типовою поведінкою новонароджених та немовлят. Протягом першого місяця життя гіпоглікемія розвивається у близько 60 % немовлят з ВГІ. Ще у 30 % випадків діагноз встановлюється пізніше протягом першого року, а у деяких — пізніше

ВГІ може проявлятися кількома способами; поширені симптоми гіпоглікемії включають: Дратівливість Летаргія (надмірна сонливість) Тремтіння/тремор Тахікардія або брадикардія Порушення дихання/ апное Гіпотермія Аномальна харчова поведінка (не прокидається для годування, неефективне смоктання, неспокійний вигляд та вимога дуже частого годування, особливо після періоду гарного харчування) Високий крик Гіпотонія (слабкі/м'які м'язи) Блідість / блідість / ціаноз (синюшний колір шкіри) Потовиділення

Симптоми у дітей старшого віку та дорослих також можуть включати головний біль, сплутаність свідомості та запаморочення.

Батьки часто описують початкові занепокоєння або симптоми, такі як те, що їхні немовлята «неправильно їдять, сонливі та нервові».

Більш серйозні симптоми, такі як судоми (напади або конвульсії), можуть виникати при тривалому або надзвичайно низькому рівні глюкози в крові. Якщо рівень глюкози в крові не скоригувати, це може призвести до втрати свідомості та потенційної травми мозку.

Просте вимірювання рівня глюкози в крові є важливим, якщо є будь-які симптоми гіпоглікемії.

Причина Вроджений гіперінсулінізм може бути спадковим або набутим станом. Набутий ВГІ може бути вторинним через фактори, пов'язані з народженням, такі як затримка росту плода, перинатальна гіпоксія або діабет у матері. Разом їх часто називають перинатальним стрес-індукованим ВГІ. Зазвичай він присутній протягом перших 24 годин життя, але часто зникає протягом до двох тижнів.

На відміну від низького рівня глюкози в крові, спричиненого перинатальним стресом, який минає, ВГІ також може бути зумовлена генетичною причиною. Тому генетичне тестування слід розглядати для дітей, у яких набута гіпоксія малоймовірна. Зазвичай це стосується тих, хто не реагує на препарат першої лінії діазоксид. Генетична причина також можлива у дітей, які реагують на діазоксид, але у яких низький рівень глюкози зберігається довше перших 4 місяців життя.

Існує багато різних генетичних форм ВГІ, які можуть бути присутніми окремо або як частина ширшого стану, що називається синдромом.

Ізольовані форми Ізольований ВГІ зустрічається у більшості випадків. Найпоширенішою генетичною причиною є зміна в одній або обох копіях гена, який відповідає за побудову калієвого каналу (ABCC8 та KCNJ11). Цей канал зазвичай регулює вироблення інсуліну β-клітинами підшлункової залози у відповідь на рівень глюкози в крові. Зміна або дефект у каналі призводить до неконтрольованого та надмірного вироблення інсуліну. Ці зміни в генах ABCC8/KCNJ11 можуть успадковуватися домінантним або рецесивним чином. У домінантній формі одинична (моноалельна) зміна, успадкована від одного з батьків (або виникає спонтанно), викликає дифузний ВГІ. При дифузному ВГІ уражається вся підшлункова залоза. Домінантний ВГІ може бути легким та реагувати на діазоксид або тяжким та не реагувати на нього. Деякі зміни в генах ABCC8 та KCNJ11 успадковуються не домінантно, а рецесивно. У цих сім'ях кожен з батьків носить одну копію дефектного гена, але самі не уражені. Дитина матиме ВГІ, якщо успадкує дві копії дефектного гена ABCC8/KCNJ11, по одній від кожного з батьків. Рецесивно успадковані зміни в генах ABCC8/KCNJ11 викликають дифузний ВГІ, яка зазвичай не реагує на діазоксид. У деяких випадках дитина успадковує батьківську копію дефектного гена, що відбувається в поєднанні з втратою нормальної копії гена матері в підшлунковій залозі. Це призводить до вогнищевого ВГІ, коли лише одна частина підшлункової залози (так зване вогнищеве ураження) виробляє надлишок інсуліну.

Якщо ВГІ протікає у тяжкому стані та не реагує на ліки, рекомендується швидке тестування генів ABCC8 та KCNJ11. Це допомагає виявити можливість вогнищевого ВГІ на ранніх стадіях захворювання. Після генетичного обстеження для локалізації вогнищевої аномалії (ураження) з метою хірургічного видалення може бути використана спеціалізована позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) з використанням радіоіндикатора 18-фтордопа. Генетичне тестування також корисне для визначення того, чи успадковуються дві копії дефектних генів ABCC8/KCNJ11 — це вказує на діагноз дифузного ВГІ, яке може не реагувати на діазоксид. Такі випадки потребують лікування альтернативними препаратами, такими як октреотид, і можуть потребувати хірургічного видалення більшої частини підшлункової залози. Тому раннє експрес-генетичне тестування є важливим для визначення медикаментозного та хірургічного лікування дітей з тяжкою формою ВГІ. Результати генетичного тестування на ВГІ бажано аналізувати в лабораторіях молекулярної генетики, які мають досвід та спеціалізуються на ВГІ.

Ще одна поширена генетична причина ВГІ є наслідком змін у гені ферменту глутаматдегідрогенази (ГДГ). Ця генетична форма ВГІ також відома як GDH-ВГІ або GLUD1-ВГІ. Ці генні зміни успадковуються домінантним типом, але можуть виникати і спонтанно. У цьому стані рівень аміаку в крові дещо підвищений. Діти та дорослі з ГДГ-ВГІ часто реагують на діазоксид. Надлишок білків у раціоні може призвести до низького рівня глюкози, тому рекомендується дотримуватися хорошого співвідношення вуглеводів і білків. Існує багато інших генетичних причин ізольованого ВГІ. Прикладами є зміни в генах, які відповідають за вироблення ферментів гідроксиацил-КоА-дегідрогенази (SCHAD-ВГІ) та глюкокінази (GCK-ВГІ). Зовсім недавно було виявлено, що зміни в гексокінази 1 (HK1), іншому ферменті, подібному до глюкокінази, викликають як легкі, так і тяжкі форми захворювання.

Синдромні форми Синдромальний ВГІ зустрічається рідше, ніж ізольований. Дані з реєстрів пацієнтів свідчать про поширеність менше 1 % серед зареєстрованих випадків. При синдромальному ВГІ поширені генетичні причини. Синдром Беквіта-Відемана (СБВ), синдром надмірного росту, є добре відомою формою синдромальної неоплазії. Інші синдроми, які зазвичай характеризуються ВГІ, включають синдром Кабукі та синдром Тернера. Більшість людей із синдромальним ВГІ реагують на лікування діазоксидом, і ВГІ може з часом зникнути. Однак, ВГІ при СБВ може бути тяжким та не реагувати на звичайну терапію.

Діагностика

ВГІ зумовлений порушенням регуляції секреції гормону інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. Інсулін скоріше присутній у крові під час гіпоглікемії, ніж ні. Через коливання рівня інсуліну його може бути важко виміряти. Діагноз гіпоглікемії ставиться на основі посилення дії інсуліну та/або недостатнього пригнічення плазмового інсуліну під час гіпоглікемії. Підвищена дія інсуліну може бути продемонстрована підвищеною потребою в глюкозі (наприклад, > 8 мг/кг/хвилину у новонародженого порівняно з нормальною 4-6 мг/кг/хвилину).

Ще однією ознакою надмірної дії інсуліну є зниження рівня вільних жирних кислот та кетонів (бета-гідроксибутирату) у крові під час гіпоглікемії.

Клінічний діагноз також підтверджується значним підвищенням рівня глюкози в крові після введення глюкагону під час гіпоглікемії. Глюкагон — це ще один гормон, що виділяється підшлунковою залозою, який протидіє дії інсуліну та стимулює вивільнення глюкози із запасів глікогену печінки.

Вимірювання інсуліну, С-пептиду (який секретується разом з інсуліном), вільних жирних кислот та кетонів разом із глюкагоновим стимуляційним тестом може проводитися під час спонтанної гіпоглікемії або під час гіпоглікемії, викликаної періодом контрольованого та моніторингового голодування. У новонароджених дітей протягом перших 72 годин після народження спостерігається період перехідної гіпоглікемії, спричинений гіперінсулінізмом. Отже, клінічний діагноз найкраще встановлювати після 72 годин життя.

Оцінка профілю аміаку та ацилкарнітину в крові, метаболічних профілів сечі, а також провокаційних реакцій на білок та амінокислоти (лейцин) може бути корисною для визначення підтипу ВГІ.

Лікування

Метою лікування гіперінсулінізму є запобігання пошкодженню мозку, спричиненому гіпоглікемією, тому метою терапії є підтримка рівня глюкози в крові в межах норми [>70 мг/дл (3,9 ммоль/л)]. Першим кроком є відновлення рівня глюкози в крові до нормального діапазону після гострої гіпоглікемії, а потім профілактика повторних епізодів гіпоглікемії, що є поширеним явищем при вродженому гіперінсулінізмі. Найкраще цього досягти спочатку внутрішньовенним введенням декстрози. Після встановлення діагнозу ВГІ, включаючи визначення генотипу та фенотипу, по можливості слід розпочати специфічне лікування. Часто пробують деякі з наступних заходів:

Харчові заходи: безперервне введення вуглеводів через ентеральне шлях (назогастральний зонд або гастростома), включаючи безперервне годування декстрозою або сумішшю. Ліки, що пригнічують секрецію інсуліну: діазоксид, аналоги соматостатину, включаючи октреотид та ланреотид Ліки, що протидіють дії інсуліну: глюкагон Хірургічне втручання з видалення частини або майже всієї підшлункової залози (панкреатектомія)

Діазоксид, препарат, що відкриває KATP-канали та пригнічує секрецію інсуліну шляхом зв'язування з сульфонілсечовиною 1 (SUR1) KATP-каналу, є єдиним препаратом, схваленим регуляторними органами для лікування ВГІ та препаратом першої лінії терапії цього стану.

Щоб запобігти ускладненням, спричиненим затримкою рідини, спричиненою діазоксидом, одночасно зазвичай розпочинають діуретичну терапію. Вибір дози та її підвищення слід ретельно обмірковувати, зважуючи реакцію та потенційні побічні ефекти. Через тривалий період напіввиведення, для досягнення повного терапевтичного ефекту може знадобитися до 5 днів.