Тромбоцитарний фактор росту (PDGF, від англ. platelet-derived growth factor) є одним із численних факторів росту, що регулюють ріст і поділ клітин. Зокрема, PDGF відіграє значну роль у формуванні кровоносних судин, рості кровоносних судин з уже існуючої тканини кровоносних судин, мітогенезі, тобто проліферації, мезенхімальних клітин, таких як фібробласти, остеобласти, теноцити, гладком'язові клітини судин і мезенхімальні стовбурові клітини, а також у хемотаксисі, спрямованій міграції мезенхімальних клітин. Тромбоцитарний фактор росту — це димерний глікопротеїн, який може складатися з двох А-субодиниць (PDGF-AA), двох В-субодиниць (PDGF-BB) або по одній з кожної (PDGF-AB).

PDGF є потужним мітогеном для клітин мезенхімального походження, включаючи фібробласти, гладком'язові та гліальні клітини. Як у миші, так і у людини сигнальна мережа PDGF складається з п'яти лігандів, від PDGF-AA до -DD (включаючи -AB), та двох рецепторів, PDGFRα та PDGFRβ. Всі PDGF функціонують як секретовані, дисульфідно пов'язані гомодимери, але лише PDGFA та B можуть утворювати функціональні гетеродимери.

Після синтезу, PDGF зберігається в альфа-гранулах тромбоцитів та вивільняється ними після активації. Він також виробляється іншими клітинами, включаючи гладком'язові клітини, активовані макрофаги та ендотеліальні клітини.

Рекомбінантний PDGF використовується в медицині для сприяння загоєнню хронічних виразок, при захворюваннях поверхні ока, а також в ортопедичній хірургії та пародонтології як альтернатива кістковому аутотрансплантату для стимуляції регенерації та відновлення кісток.

Види та класифікація Існує п'ять різних ізоформ PDGF, які активують клітинну відповідь через два різні рецептори. Відомі ліганди включають: PDGF-AA (PDGFA), -BB (PDGFB), -CC (PDGFC) та -DD (PDGFD), а також -AB (гетеродимер PDGFA та PDGFB). Ліганди взаємодіють з двома мономерами рецептора тирозинкінази, PDGFRα (PDGFRA) та -Rβ (PDGFRB). Родина PDGF також включає кілька інших членів, включаючи підродину VEGF.

Механізми Рецептор PDGF, PDGFR, класифікується як рецептор тирозинкінази (RTK), тип рецептора клітинної поверхні. Було ідентифіковано два типи PDGFR: альфа-тип та бета-тип. Альфа-тип зв'язується з PDGF-AA, PDGF-BB та PDGF-AB, тоді як бета-тип PDGFR зв'язується з високою спорідненістю з PDGF-BB та PDGF-AB. PDGF зв'язується з кишенею зв'язування ліганду PDGFR, розташованою в другому та третьому імуноглобулінових доменах. Після активації PDGF ці рецептори димеризуються та «вмикаються» шляхом автофосфорилювання кількох сайтів на їхніх цитозольних доменах, які служать для опосередкування зв'язування кофакторів та подальшої активації передачі сигналу, наприклад, через шлях PI3K або через активацію шляху STAT3, опосередковану активними формами кисню (ROS). Наслідки цього включають регуляцію експресії генів та клітинного циклу. Роль PI3K досліджували кілька лабораторій. Накопичені дані свідчать про те, що, хоча ця молекула загалом є частиною комплексу сигналізації росту, вона відіграє більш важливу роль у контролі міграції клітин. Різні ізоформи лігандів мають змінну спорідненість до ізоформ рецепторів, а ізоформи рецепторів можуть по-різному утворювати гетеро- або гомодимери. Це призводить до специфічності сигналізації нижче за течією. Було показано, що онкоген sis походить від гена B-ланцюга PDGF. PDGF-BB є лігандом з найвищою спорідненістю для PDGFR-бета; PDGFR-бета є ключовим маркером активації зірчастих клітин печінки в процесі фіброгенезу.

Функція PDGF є мітогенними на ранніх стадіях розвитку, стимулюючи проліферацію недиференційованої мезенхіми та деяких популяцій клітин-попередників. На пізніших стадіях дозрівання сигналізація PDGF була задіяна в ремоделюванні тканин та клітинній диференціації, а також в індуктивних подіях, пов'язаних з формуванням структури та морфогенезом. Окрім стимулювання мезенхімальної проліферації, було показано, що PDGF спрямовують міграцію, диференціацію та функцію різноманітних спеціалізованих типів мезенхімальних та мігруючих клітин, як під час розвитку, так і у дорослої тварини. Інші фактори росту цієї родини включають фактори росту судинного ендотелію B та C (VEGF-B, VEGF-C), які активні в ангіогенезі та рості ендотеліальних клітин, а також фактор росту плаценти (PlGF), який також активний в ангіогенезі.

PDGF відіграє певну роль в ембріональному розвитку, проліферації клітин, міграції клітин та ангіогенезі. Надмірна експресія PDGF пов'язана з кількома захворюваннями, такими як атеросклероз, фіброзні розлади та злоякісні новоутворення. Синтез відбувається через зовнішні подразники, такі як тромбін, низький тиск кисню або інші цитокіни та фактори росту.

PDGF є необхідним елементом у клітинному поділі фібробластів, типу клітин сполучної тканини, який особливо поширений у загоєнні ран. По суті, PDGF дозволяють клітині пропускати контрольні точки G1. Було показано, що в моноцитах-макрофагах та фібробластах екзогенно введений PDGF стимулює хемотаксис, проліферацію та експресію генів і значно збільшує приплив запальних клітин і фібробластів, прискорюючи утворення позаклітинного матриксу та колагену, і таким чином скорочуючи час процесу загоєння.

Щодо остеогенної диференціації мезенхімальних стовбурових клітин, порівнюючи PDGF з епідермальним фактором росту (EGF), який також бере участь у стимуляції росту, проліферації та диференціації клітин, було показано, що МСК мають сильнішу остеогенну диференціацію в клітини, що формують кістку, при стимуляції епідермальним фактором росту (EGF) порівняно з PDGF. Однак, порівняння сигнальних шляхів між ними показує, що шлях PI3K активується виключно PDGF, а EGF не має жодного ефекту. Хімічне інгібування шляху PI3K у клітинах, стимульованих PDGF, нівелює диференціальний ефект між двома факторами росту та фактично надає PDGF перевагу в остеогенній диференціації. Вортманін є специфічним інгібітором PI3K, і обробка клітин вортманіном у поєднанні з PDGF призвела до посилення диференціації остеобластів порівняно з використанням лише PDGF, а також порівняно з EGF. Ці результати показують, що додавання вортманіну може значно посилити реакцію клітин на остеогенну лінію в присутності PDGF, і таким чином може зменшити потребу у вищих концентраціях PDGF або інших факторів росту, що робить PDGF більш життєздатним фактором росту для остеогенної диференціації, ніж інші, дорожчі фактори росту, що зараз використовуються в цій галузі, такі як BMP2.

Також відомо, що PDGF підтримує проліферацію клітин-попередників олігодендроцитів. Також було показано, що фактор росту фібробластів (FGF) активує сигнальний шлях, який позитивно регулює рецептори PDGF на цих клітинах.

Історія PDGF був одним із перших описаних факторів росту і призвів до розуміння механізму багатьох сигнальних шляхів факторів росту. Перший сконструйований «негативний» білок був розроблений для інгібування PDGF

Медичне значення Рекомбінантний PDGF використовується для сприяння загоєнню хронічних виразок, а також в ортопедичній хірургії та пародонтології для стимуляції регенерації та відновлення кісток. PDGF може бути корисним при використанні окремо або особливо в поєднанні з іншими факторами росту для стимуляції загоєння м'яких і твердих тканин (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Дослідження Як і багато інших факторів росту, пов'язаних із захворюваннями, PDGF та його рецептори є основою для розробки антагоністів рецепторів як ліки. Такі антагоністи включають (але не обмежуються ними) специфічні антитіла, які діють лише нейтралізуючим чином.

Онкоген «c-Sis» походить від PDGF.

Було продемонстровано, що пов'язане з віком зниження експресії рецептора PDGF на бета-клітинах острівців підшлункової залози запобігає проліферації бета-клітин острівців як у клітинах тварин, так і в клітинах людини, а його повторна експресія запускала проліферацію бета-клітин та коригувала регуляцію глюкози через секрецію інсуліну.

«Біопластир» з PDGF може регенерувати відсутню або пошкоджену кістку, доставляючи ДНК у нанорозмірних частинках безпосередньо в клітини за допомогою генів. Серед потенційних застосувань — відновлення переломів кісток, виправлення черепно-лицьових дефектів та покращення зубних імплантатів. Пластир використовує колагенову платформу, засіяну частинками, що містять гени, необхідні для вироблення кістки. В експериментах нова кістка повністю покривала рани черепа у піддослідних тварин та стимулювала ріст стромальних клітин кісткового мозку людини.

Було показано, що додавання PDGF у певні моменти часу стабілізує судинну систему в колаген-глікозаміногліканових каркасах.

Члени родини білків Гени людини, що кодують білки родини факторів росту тромбоцитів, включають:

PDGFA; PDGFB; PDGFC; PDGFD PGF VEGF; VEGFB; VEGFC; VEGFD

Див. також

Фактор активації тромбоцитів Рецептор фактора росту тромбоцитів Атерома, участь тромбоцитів у проліферації гладких м'язів Вітаферин А — потужний інгібітор ангіогенезу

Примітки