Дезоцин (), який продається під торговою назвою «Далган» — це атиповий опіоїдний анальгетик, який використовується для лікування болю. Дезоцин застосовується внутрішньовенно і внутрішньом'язово. Дезоцин є модулятором опіатних рецепторів, що діє як частковий агоніст μ- та κ-опіатних рецепторів. Він є функціональним селективним агоністом μ-опіатного рецептора. Препарат має подібний профіль ефектів до споріднених опіоїдів, що діють на μ-опіатний рецептор, включаючи знеболення та ейфорію. Однак, на відміну від інших опіоїдів, що діють на κ-опіатний рецептор, дезоцин не спричинює побічних ефектів, таких як дисфорія або галюцинації, при будь-якій терапевтично використовуваній дозі.

Дезоцин вперше був синтезований у 1970 році. Він був запроваджений для медичного використання в США у 1986 році, але не продавався в інших країнах. Дезоцин перестав застосовуватися в США в 2011 році без офіційного пояснення причин. Однак він став одним з найбільш широко використовуваних анальгетиків у Китаї. У світлі опіоїдної епідемії використання та інтерес до дезоцину знову зросли.

Медичне використання Дезоцин зазвичай вводять внутрішньовенно для полегшення післяопераційного болю у пацієнтів. Препарат також можна вводити внутрішньом'язово, одноразово, а не безперервно. Його часто призначають пацієнтам після лапароскопії як альтернативу фентанілу. Дезоцин має потужний знеболювальний ефект, та порівнянну або більшу знеболювальну здатність, ніж морфін, кодеїн та петидин. Дезоцин є ефективнішим знеболювальним засобом, ніж пентазоцин, але спричинює відносно більше пригнічення дихання. Дезоцин є корисним препаратом для лікування болю, але побічні ефекти, такі як запаморочення, обмежують його клінічне застосування , і він може спричинювати синдром відміни опіоїдів у пацієнтів, які вже залежні від інших опіоїдів. Через свою високу ефективність дезоцин часто призначають у базовій дозі 0,1 мг/кг. Пригнічення дихання, побічний ефект дезоцину, досягає своєї межі на рівні дози 0,3–0,4 мг/кг.

Побічні ефекти Побічні ефекти препарату при нижчих дозах включають легкий шлунково-кишковий дискомфорт та запаморочення. Оскільки дезоцин має змішаний агоністичний/антагоністичний вплив на опіатні рецептори, він має менший потенціал залежності, ніж чисто агоністичні опіоїди, тому дезоцин можна призначати в малих дозах протягом тривалого періоду часу без появи у пацієнтів розвитку та підтримки залежності. Його ефективність як анальгетика залежить від дози; однак препарат демонструє граничний ефект при індукованій респіраторній депресії при дозі від 0,3 до 0,4 мг/кг.

Фармакологія

Фармакодинаміка + Опіоїдна активність дезоцину та морфіну Опіоїд Спорідненість до опіатних рецепторів (Ki, нМ) μ-опіатні рецептори κ-опіатні рецептори δ-опіатні рецептори Дезоцин 3,67 ± 0,7 31,9 ± 1,9 527 ± 70 Морфін 2,8 ± 0,2 55,96 ± 6,99 648,8 ± 59,7 Дезоцин діє як модулятор опіатних рецепторів. Він є специфічним змішаним агоністом-антагоністом або частковим агоністом μ- та κ-опіатних рецепторів Він є функціональним селективним агоністом μ-опіатного рецептора, та активує сигналізацію G-білка, але не шлях β-арестину. Це може пояснювати деякі унікальні та нетипові фармакологічні властивості дезоцину. Афінність зв'язування дезоцину варіюється залежно від опіатного рецептора, причому препарат має найвищу афінність до μ-опіатного рецептора, проміжну афінність до κ-опіатного рецептора та найнижчу афінність до δ-опіатного рецептора. Окрім опіатної активності, було виявлено, що дезоцин діє як інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну зі значеннями IC50 5,86 для транспортера серотоніну та 5,68 для транспортера норадреналіну. Ці властивості теоретично можуть сприяти його знеболювальній ефективності.

Дезоцин у 5 разів потужніший за петидин і на 1/5 частину потужніший за буторфанол як анальгетик. Завдяки своїй частковій агоністичній природі щодо μ-опіатних рецепторів, дезоцин має значно менші побічні ефекти порівняно з опіоїдними анальгетиками, що діють як повні агоністи рецептора, такі як морфін. Більше того, дезоцин не є контрольованою речовиною, і немає жодних повідомлень про звикання, пов'язане з його використанням, що свідчить про те, що, на відміну від практично всіх інших клінічно застосовуваних агоністів μ-опіатних рецепторів (включаючи слабкі часткові агоністи, такі як бупренорфін), і з причин, які не повністю зрозумілі, він, очевидно, не спричинює звикання. Ця унікальна перевага робить тривале лікування низькими дозами хронічного болю та/або опіоїдної залежності дезоцином більш доцільним, ніж більшістю інших опіоїдів. Незважаючи на сильніший пригнічувальний ефект на дихання, ніж морфін, дезоцин демонструє ефект стелі щодо своєї пригнічувальної дії на дихання, тому вище певної дози цей ефект не стає більш сильним.

Фармакокінетика Біодоступність дезоцину при внутрішньом'язовому введенні становить 97 %. Його середній час напіввиведення становить менше 2 хвилин, а період біологічного напіввиведення — 2,2 години.

Хімія Дезоцин має структуру, подібну до групи бензоморфанів опіоїдів. Дезоцин є незвичайним серед опіоїдів, оскільки він є одним з небагатьох первинних амінів, відомих своєю активністю як опіоїд (разом з біснортілідином, активним метаболітом тилідину).

Синтез Дезоцин [(−)-13β-аміно-5,6,7,8,9,10,11,12-октагідро-5α-метил-5,11-метанобензоциклодецен-31-ол, гідробромід] являє собою блідо-білий кристалічний порошок. Він не має помітного запаху. Сіль розчинна при концентрації 20 мг/мл, а 2 % розчин має pH 4,6.

Синтез дезоцину починається з конденсації 1-метил-7-метокси-2-тетралону з 1,5-дибромпентаном за допомогою гідриду натрію або трет-бутилоксиду калію. Це дає 1-(5-бромпентил)-1-метил-7-метокси-2-тетралон, який потім циклізується з гідриду натрію з утворенням 5-метил-3-метокси-5,6,7,8,9,10,11,12-октагідро-5,11-метанобензоциклодецен-13-ону. Потім продукт обробляють гідрохлоридом гідроксиламіну з утворенням оксиму. Реакція відновлення в газоподібному водні утворює ізомерну суміш, з якої кінцевий продукт кристалізується та розщеплюється за допомогою бромоводню.

Історія Дезоцин був запатентований компанією «American Home Products Corp.» у 1978 році. Клінічні дослідження препарату тривали з 1979 по 1985 рік, до його схвалення FDA у 1986 році. Станом на 2011 рік використання дезоцину в США припинено , але він все ще широко використовується в деяких інших країнах, таких як Китай.

Суспільство та культура

Назва «Дезоцин» є генеричною назвою препарату, та його міжнародною непатентованою назвою та назвою, прийнятою в США.

Торгові марки Основною торговою маркою дезоцину є «Далган».

Доступність У 2000 році дезоцин був зареєстрований як препарат, що продається лише у США. Відтоді він продається в Китаї. Застосування дезоцину у США було припинено у 2011 році.

Правовий статус Станом на 2011 рік дезоцин не використовується в США чи Канаді. Він не є комерційно доступним в обох цих країнах, а також не пропонується як рецептурний знеболювальний засіб для післяопераційного догляду. Однак у Китаї його зазвичай використовують після операції.

Дослідження

Депресія Дезоцин проявляє антидепресивні ефекти у тварин. Його антидепресивні ефекти у тварин, імовірно, залежать від активації серотонінових 5-HT1A рецепторів та інгібування κ-опіатних рецепторів, але не від активації μ-опіатних рецепторів. Клінічне дослідження показало, що дезоцин, доданий до суфентанілу для післяопераційного знеболення, значно зменшує депресивні симптоми в осіб, які перенесли операцію з приводу колоректального раку, порівняно з суфентанілом окремо. Існує повідомлення про випадок одноразового випадкового введення дезоцину, що призвело до швидкого та стійкого покращення депресії, ангедонії та мотиваційного дефіциту у жінки з резистентною до лікування депресією. На основі попередніх висновків існує інтерес до дезоцину як потенційного антидепресанту в лікуванні депресії, наприклад, в осіб із розладом, пов'язаним із вживанням опіоїдів.

Примітки