Генна регуляторна мережа (ГРМ) — це набір молекулярних регуляторів що взаємодіють один з одним, а також з іншими речовинами в клітині та керують рівнем гена експресії матричної рибонуклеїнової кислоти (мРНК) та білків. Це відіграє важливу роль в морфогенезі, створенні структурою тіла, яка в свою чергу є основною еволюційною біологією розвитку.

Регуляторами можуть бути дезоксирибонуклеїнова кислота (ДНК), РНК, білки та їх об'єднання. Взаємодія може бути як прямою, так і непрямою (через розшифровану РНК або білки). Взагалі, кожна молекула мРНК намагається створити конкретний білок або набір білків. У деяких випадках цей білок буде структурним, та буде накопичуватися на клітинній мембрані або всередині клітини, щоб надати йому специфічні структурні властивості. В інших випадках білок буде являти собою фермент, тобто мікро-машину, що каталізує певні реакцію, такі як несправність джерела живлення або токсин. Деякі білки служать лише для активації інших генів, і це є фактори транскрипції, що відіграють основну роль в регуляторних мережах або каскадах. Шляхом зв'язування з промоторною областю на початку інших генів, вони їх активують, ініціюючи вироблення іншого білка, і так далі. Деякі фактори транскрипції гальмують перетворення.

В одноклітинних організмах регуляторна мережа реагує на зовнішнє середовище, оптимізуючи клітину в даний момент часу для виживання в цьому середовищі. Таким чином, клітини дріжджів, опиняючись в цукровому розчині, активують гени, щоб зробити ферменти, які обробляють цукор до алкоголю. Цей процес, який ми пов'язуємо з виноробством, це те, що робить дріжджову живою, даючи їй енергію для розмноження, що при нормальних обставинах буде сприяти підвищенню її перспективи виживання.

У багатоклітинних тварин такий самий принцип використовується для обслуговування каскадного гену, та контролю форми тіла. Щоразу, коли клітина ділиться на дві такі ж клітини, маючи такий самий геном, вони можуть різнитися лише генами, що мають відношення до синтезу білків. Іноді самопідтримується петля зворотного зв'язку, що гарантує, що клітина зберігає свою ідентичність і передає її. Менш зрозумілим, є механізм, за допомогою якого епігенетика модифікації хроматину може забезпечити клітинну пам'ять шляхом блокування або дозволом транскрипції. Головною особливістю багатоклітинних тварин є використання градієнту морфогену, що фактично забезпечує систему визначення місця розташування, що повідомляє клітині, де в організмі людини вона знаходиться, і якого роду клітиною їй стати. Ген, який включений в одну клітину може зробити продукт, який залишає клітку і дифундує через сусідні клітини, проникаючи в них і включаючи гени тільки тоді, коли вони присутні вище певного порогового рівня. Ці клітини, таким чином, індуковані в нову ціль, і, можуть навіть генерувати інші морфогені, що генерують зворотній сигнал до вихідної клітини. Довші відстані морфогени можуть використовувати для активного процесу сигнальної трансдукції. Така сигналізація контролює ембріональний розвиток, побудову з нуля через ряд послідовних кроків. Вони також контролюють і підтримують дорослі тіла через процеси зворотного зв'язку, а втрата такого зворотнього зв'язку, через мутації, може бути відповідальна за проліферацію клітин, яка розглядається в такому захворюванні як злоякісна пухлина. Паралельно з цим процесом побудови структури, каскадний ген активує гени, що створюють структурні білки, що надають кожній клітині фізичні властивості яких вони потребують.

Загальні уявлення На одному рівні, біологічні клітини можна розглядати як «частково змішані мішки» біологічних хімічних речовин — в обговоренні ГРМ, ці хімічні речовини в основному є мРНК і білками, що виникають з експресії генів. Ці мРНК і білки взаємодіють один з одним з різним ступенем специфічності. Деякі дифундують навколо клітини. Інші зв'язуються з клітинними мембранами, та взаємодіють з молекулами. Проте інші проходять крізь клітинні мембрани та стають посередниками для довгих сигналів до інших клітин в багатоклітинних організмах. Ці молекули і їх взаємодії входять до складу регуляторної мережі генів.

Вузлами цієї мережі є білки, що відповідають їх мРНК і білкам (білковим комплексам). Вузли, що лежать уздовж вертикальних ліній пов'язані з навколишнім середовищем клітин, в той час як інші, вільно плавають і можуть дифундувати. Маються на увазі гени послідовності ДНК, що транскрибуються в мРНК, білки. Ребра між вузлами представляють собою окремі молекулярні реакції, білок+білок і білок+мРНК за допомогою яких продукти одного гена впливають на іншого, хоча відсутність експериментально отриманої інформації часто має на увазі, що деякі реакції не моделюються на такому тонкому рівні детально. Ці взаємодії можуть бути індуктивними, зі збільшенням концентрації одного ведучого до збільшення іншого, або інгібіторними, зі збільшенням однієї провідної до зменшення іншого. Ряд ребер вказує на ланцюжок таких залежностей, з періодом відповідних петель зворотного зв'язку. Мережева структура являє собою абстракцію динаміки хімічної системи, що описує різноманіття форм, в яких одна речовина впливає на всі інші з якими вона контактує. На практиці такі ГРМ виводяться з біологічної літератури по даній системі і являють собою квінтесенцією колективного знання про множину суміжних біохімічних реакцій.Florian Leitner, Martin Krallinger, Sushil Tripathi, Martin Kuiper, Astrid Lægreid and Alfonso Valencia, Mining cis-Regulatory Transcription Networks from Literature, Proceedings of BioLINK Special Interest Group, 5–12, ISBM/ECCB, 2013

Гени можна розглядати як вузли мереж, з вхідними білками, такими як фактори транскрипції, і вихідними, що показують рівень експресії гена. Вузол також може розглядатися як функція, що може бути отримана шляхом об'єднання основних функцій на входах (в булевій мережі, описаної нижче ці булеві функції, як правило, І, АБО, НІ). Ці функції були інтерпретовані як вид виконання обробки інформації в клітці, що визначає поведінку стільникового зв'язку. Основними драйверами в клітинах є концентрації деяких білків, які визначають як просторове (місце розташування всередині клітини або тканини) і тимчасові (клітинного циклу або стадії розвитку) координати осередку, як свого роду «клітинна пам'ять». У генній мережі тільки починають розуміти, і це наступний крок для біології, який полягає в тому, щоб спробувати вивести функції для кожного генного вузла, щоб зрозуміти поведінку системи вищого рівня складності, від гена сигнального шляху до клітини або тканини.

Математичні моделі ГРМ були розроблені, щоб захопити поведінку модельованої системи, а в деяких випадках сформулювати передбачення, що підтверджуються експериментальними спостереженнями. У деяких інших випадках, моделі довели, що можуть зробити нові передбачення, які можуть бути перевірені експериментально, таким чином, пропонуються нові підходи до аналізу експерименту, які іноді не будуть враховуватися при розробці протоколу експериментальної лабораторії. Найбільш поширений метод моделювання передбачає використання звичайних диференціальних рівнянь (ДР). Були використані кілька інших перспективних методів моделювання, в тому числі логічних мереж: мереж Петрі, Байєсовські мережі, графічні Гауссовські моделі, стохастичність і . З іншого боку, методи були запропоновані для створення моделей ГРМ, що найкраще описують набір спостережень часових рядів. Останнім часом було показано, що сигнал ChIP-seq модифікації гістонів більш корельований з урахуванням транскрипційних факторів, мотивів промоутерів в порівнянні з рівнем РНК.Vibhor Kumar, Masafumi Muratani, Nirmala Arul Rayan, Petra Kraus, Thomas Lufkin, Huck Hui Ng and Shyam Prabhakar, Uniform, optimal signal processing of mapped deep-sequencing data, Nature biotechnology, 2013 Отже, передбачається, що тимчасові ряди модифікації гістонів ChIP-seq можуть забезпечити більш надійну інференцію ГРМ в порівнянні з методами, заснованими на рівні експресії.

Будова та розвиток

Глобальні характеристики Зазвичай вважають, що ГРМ складається з декількох високозв'язаних вузлів та великої кількості слабо пов'язаних вершин, вкладених в ієрархічну безмасштабну топологічну мережу. Це узгоджується з тим, що більшість генів обмежена плейотропією і діє в рамках регуляторних модулів. Вважають, що ця структура розвивається переважно за рахунок  прикріплення дуплікаційних генів до більш високосв'язних генів. Останні дослідження показали, що зазвичай природний відбір йде на користь мереж з рідкісним зв'язком.

Існують два основні способи завдяки яким мережа може еволюціоністи, обидва з яких можуть відбуватися одночасно. Перший, мережева топологія може бути змінена шляхом додавання або віднімання вершин (генів) або частин мережі (модулів), що можуть бути виражені в різних контекстах.  Хорошим прикладом є Hippo сигнальний шлях дрозофіли. Сигнальний шлях Hippo контролює мітотичне зростання і постміотичні клітинні диференціювання. Останнім часом було виявлено, що мережа сигнального шляху Hippo діє в залежності від цих двох функцій що, в свою чергу, змінюють поведінку сигнального шляху Hippo. Це говорить про те, що сигнальний шлях Hippo працює як зберігаючий регуляторний модуль, який може бути використаний для декількох функцій в залежності від ситуації. Таким чином, зміна топології мережі може дозволити зберігати модуль для обслуговування декількох функцій і змінити кінцевий результат мережі. Другий спосіб мережі може розвиватися за рахунок зміни сил взаємодії між вузлами, наприклад, як сильно транскрипційний фактор може зв'язуватися з цис-регуляторним елементом. Було показано, що така зміна міцності мережевої периферії лежить в основі варіацій вульв в залежності від виду, що обумовлює формування черв'яків .

Локальні характеристики. ГРМ має велику кількість певних повторюваних підмереж, що називаються . Мережеві мотиви можна розглядати як повторюванні топологічні моделі, розподілені великі мережі на невеликі блоки. Попередній аналіз показав кілька типів мотивів, які з'являлися частіше в ГРМ, ніж в випадково згенерованих мережах. Як приклад, один такий мотив називається прямою подачею петлі, що складається з трьох вузлів. Цей мотив є найбільш поширеним серед всіх можливих мотивів, складених з трьох вузлів.

Було запропоновано слідувати конвергентній еволюції збагачених мотивів, припускаючи, що вони є «оптимальними конструкціями» для деяких цілей регулювання. Наприклад, моделювання показує, що пряма подача петлі здатна координувати зміни в вузлі А (з точки зору концентрації і активності) і динаміки експресії вузла С, створюються різні поведінки. Система утилізації галактози кишкової палички містить попереджувальну петлю, що прискорює активацію використання галактози оперона galETK, та потенційно полегшує метаболічний перехід до галактози, коли глюкоза виснажена. Випереджаючий цикл у використання арабінози системою кишкова паличка затримує активацію арабіноза, катаболізму оперона і транспортерів, потенційно уникає непотрібного метаболічного переходу через тимчасові зміни вгору за течією сигнальних шляхів. Таким самим чином в сигнальному шляху Wnt з шпорковою жабою, попереджувальна петля діє як детектор складних змін, що відповідають кратній зміні, а не абсолютній, в рівні бета-катенін, потенційно збільшуючи стійкість до коливань в бета-катенін рівні. Слідуючи гіпотезі конвергентної еволюції, збагачення прямої подачі петлі буде адаптація для швидкого реагування на шумовий опір. Недавнє дослідження показало, що дріжджі, вирощені в умовах розвинених мутацій постійної глюкози, в глюкозі сигнальних шляхів і регуляції шляху зростання, піддаються регуляторним компонентам, що реагують на зміни навколишнього середовища і середовище необов'язково має бути постійним.