Нітрогліцерин () — широко поширена назва для лікарських засобів, що містять тринітрат гліцерину.

Препарати нітрогліцерину надають антиангінальну, вазодилатуючу та коронародилатируючу (судинорозширювальну) дію. Нітрогліцерин — безбарвна олієподібна рідина, погано розчинна у воді, добре — в спирті, ефірі, хлороформі. Схильний до детонації, тому в чистому вигляді як лікарський засіб не застосовується.

Завдяки короткочасному судинорозширювальному ефекту, обумовленого активацією ферменту гуанілатциклази і зниженням рівня цитозольного кальцію, в основному використовується для швидкого купірування нападів стенокардії.

Історія

Нітрогліцерин був відкритий в 1847 році Асканіо Собреро, що продовжував в Турині роботу свого вчителя, Теофіль-Жуля Пелуза. Собреро також першим звернув увагу на сильний головний біль, викликаний при пробі на язик малих кількостей нітрогліцерину.

У 1849 році Констянтин Геринг , досліджуючи на добровольцях фармакологічну дію нітрогліцерину, підтвердив, що його застосування досить закономірно викликає головний біль. Герінг збирався використовувати нітрогліцерин як гомеопатичний лікарського засобу від головного болю, відповідно підтримуваної ним доктрини «лікувати подібне подібним». Назва «глоноін», дана нітрогліцерину Герінгом, збереглася в гомеопатії.

В 1851 році до досліджень Пелуза приєднався Альфред Нобель, який зміг оцінити потенціал використання нітрогліцерину як вибухової речовини. Подолавши проблеми поводження з надзвичайно вибухонебезпечним нітрогліцерином і запатентувавши свій спосіб виготовлення вибухівки, він почав його промислове виробництво в Швеції. За іронією долі Нобель відкинув використання нітрогліцерину як лікарським засіб, хоча сам страждав від гострих нападів стенокардії.

Крім нітрогліцерину, у середині ХІХ століття вчені з Великої Британії зацікавилися нещодавно відкритим амілнітритом, визнавши його сильнодіючим судинорозширювальним засобом. Томас Лодер Брентон, один із засновників сучасної фармакології, вперше використав дану речовину для купірування нападів стенокардії в 1867 році, однак, зазначивши резистентність організму до його дії при частій дозуванні препарату. Також з роками з'ясувалося, що дія амілнітрита коротша, ніж у нітрогліцерину, а побічні ефекти у вигляді головного болю сильніші, до того ж, виявилося і багато інших небажаних реакцій.

Вільям Мюррелл (англ.) Вперше використав нітрогліцерин при стенокардії в 1876 році, хоча в той час нітрогліцерин був занесений в Британську фармакопею лише як лікарський засіб від підвищеного кров'яного тиску. Мюррелл - лікар-практик, який працював в двох лондонських госпіталях одночасно, експериментально визначив оптимальне дозування зі співвідношення ефективності і безпеки: 1% спиртовий розчин нітрогліцерину по 3 краплі з пів-унцією води тричі на день. У такому вигляді препарат діяв значно довше, ніж амілнітрит, і більш м'яко. Публікація Мюррелла, підводила підсумки кількох років досліджень спочатку на собі, а потім на пацієнтах зі стенокардією і увійшла в золотий фонд медицини.

Рік потому фармацевтом Вільямом Мартиндейлом була розроблена тверда форма препарату: 1/100 грана нітрогліцерину в шоколаді — яка, крім зручності у використанні, мала кращу засвоюваність. В 1882 році в США фірма Parke, Davis & Co. стала робити нітрогліцерин вже в п'яти різних дозуваннях .

Індустрія виробництва нітрогліцерину пережила розквіт в 1900 році, при цьому робочі даних підприємств зазнавали значного впливу парів органічних нітратів. Результати впливу проявилися у вигляді явищ звикання до нітратів, про що свідчили симптоми «хвороби понеділка» (), зникаючі до кінця тижня, і синдрому відміни — недільні серцеві напади (). Все це спонукало вчених-медиків до подальших досліджень цих речовин.

На початку XX століття вчені намагалися встановити принцип дії нітрат-вмісних речовин in vitro, однак, незважаючи на зусилля, значного зрушення у розумінні фармакокінетики цих препаратів не відбулося.

Тільки в 1977 році Ферід Мурад встановив принцип вивільнення оксиду азоту (NO) з нітрогліцерину і його дію на гладку мускулатуру судин. У 1980 році Роберт Ферчготт і Джон Завадскі (John Zawadski) розкрили роль ендотелію в ацетилхолін-індукованій вазорелаксації, а в 1987 році Луїс Ігнарро і Сальвадор Монкада встановили, що саме оксид азоту є похідним релаксуючим фактором щодо ендотелію (endothelial-derived relaxing factor, EDRF).

За з'ясування ролі оксиду азоту в регуляції судинного тонусу Роберт Ферчготт, Луїс Ігнарро і Ферід Мурад отримали Нобелівську премію з фізіології і медицини за 1998 рік.

Для зняття симптомів стенокардії можуть використовуватися і інші органічні складні ефіри та неорганічні нітрати, проте надзвичайно швидка дія і визнана ефективність нітрогліцерину роблять його основним засобом для купірування нападів стенокардії.

Фармакологічна дія Венодилатиручий засіб з групи нітратів. Нітрати здатні вивільняти з своєї молекули оксид азоту(II), що є природним ендотеліальним релаксуючим чинником — медіатором прямої активації гуанілатциклази. Підвищення концентрації цГМФ приводить до розслаблення гладком'язових волокон (переважно венул і вен). Має антиангінальну та спазмолітичну дію, розслаблює гладку мускулатуру судинних стінок, бронхів, шлунково-кишкового тракту, жовчовивідних шляхів, сечоводів. При внутрішньовенному введенні викликає швидке зменшення переднавантаження на серце за рахунок розширення периферичних вен. Зменшує приплив крові до правого передсердя, сприяє зниженню тиску в «малому» колі кровообігу і регресії симптомів при набряку легенів, знижує післянавантаження, потребу міокарда в кисні (за рахунок зниження переднавантаження, післянавантаження і напруги стінок шлуночків у зв'язку зі зменшенням обсягу серця). Сприяє перерозподілу коронарного кровотоку в області зі зниженим кровообігом. Має центральний гальмівний вплив на симпатичний тонус судин, пригнічуючи судинний компонент формування больового синдрому. Викликає розширення церебральних судин, чим пояснюється головний біль при його застосуванні. При тривалому або частому застосуванні нітратів пролонгованої дії спостерігається розвиток толерантності до препарату (ослаблення терапевтичного ефекту). Після перерви чутливість відновлюється. З метою запобігання виникнення толерантності рекомендується дотримуватися щоденного, переважно нічного «безнітратного інтервалу» протягом 8-12 годин. У більшості пацієнтів така терапія є більш ефективною, ніж безперервне лікування. При використанні в сублінгвальних і буккальних формах напад стенокардії усувається через 1,5 хвилини, гемодинамічний і антиангінальний ефект зберігаються до 30 хвилин і 5 годин відповідно. При нанесенні мазі антиангінальний ефект спостерігається через 15-60 хв і триває 3-4 години. У таблетках ретард може запобігати розвитку нападів. Після прийому всередину нітрогліцерин у тонкому кишечнику поступово виділяється з капсули і всмоктується; дія наступає через 30-60 хвилин після прийому і триває 4-6 год (протягом цього періоду в печінці відбувається його перетворення у неактивні метаболіти). Трансдермальна терапевтична система (ТТС) представляє собою плоску багатошарову систему, що забезпечує після прикріплення пластиру на шкіру безперервне вивільнення нітрогліцерину через проникну мембрану, регулюючу швидкість його вивільнення з резервуара з лікарським засобом. Активна речовина поступово проникає в кровоносні судини шкіри, що забезпечує його циркуляцію в системі кровообігу у відносно постійних концентраціях протягом рекомендованого для аплікації періоду часу. Через 12 годин ТТС вивільняє 10 % первісного змісту нітрогліцерину. Оскільки з ТТС на кожен см2 поверхні постійно вивільняється однакову кількість нітрогліцерину, одержувана хворим доза залежить виключно від розміру контактної поверхні системи. Безперервну терапію ТТС можна проводити тим пацієнтам, у яких клінічний ефект препарату протягом тривалого періоду часу практично не змінюється. Ефект при використанні ТТС настає через 0,5—3 год і зберігається до 8-10 годин.

Фармакокінетика Швидко і повно абсорбується з поверхні слизових оболонок і через шкіру. При прийомі внутрішньо біодоступність становить не більш 10 % у порівнянні з нітрогліцерином, що вводиться сублінгвально (ефект «першого проходження» через печінку). При сублінгвальному, буккальному і внутрішньовенному введенні виключається «первинна» печінкова деградація — нітрогліцерин відразу потрапляє в системний кровотік. При сублінгвальному прийомі в дозі 0,5 мг біодоступність — 100 %, TCmax — 5 хвилин. Має дуже великий об'єм розподілу. Зв'язок з білками плазми — 60 %. Швидко метаболізується за участю нітратредуктази, з утворенням ди - і мононітратів (активний лише ізосорбід-5-мононітрат), кінцевий метаболіт — гліцерин. Виводиться нирками у вигляді метаболітів. Загальний кліренс становить 25-30 л/хв, а період напіввиведення — 4-5 хвилин. При внутрішньовенному введенні T1/2 — 1-3 хвилини, загальний кліренс — 30-78 л/хв. Через 2 години після аплікації одного пластиру ТТС досягається та концентрація нітрогліцерину в плазмі, яка зберігається протягом рекомендованого періоду застосування. Концентрація в плазмі знаходиться в прямій залежності від площі контактної поверхні ТТС і практично не залежить від місця аплікації пластиру (шкіра грудей, плеча або живота). Повторні аплікації ТТС не призводять до кумуляції нітрогліцерину. Активна речовина швидко метаболізується в печінці глутатіонредуктазою, що впливає на органічні нітрати. Крім того, в еритроцитах відбувається метаболізм нітрогліцерину з допомогою ферментативних реакцій, що відбуваються за участі сульфгідрильних радикалів, а також при взаємодії з відновленим Hb. Завдяки короткому T1/2 протягом першої години після видалення ТТС концентрація нітрогліцерину в плазмі падає нижче меж виявлення.

Застосування Показання

Ішемічна хвороба серця (ІХС): лікування та профілактика стенокардії (), реабілітація після перенесеного інфаркту міокарда.

Для внутрішньовенного введення: гострий інфаркт міокарда (), в тому числі ускладнений гострою лівошлуночковою недостатністю (), стенокардія з несприйнятливістю до інших видів терапії, нестабільна і постінфарктна стенокардія, набряк легенів (), керована гіпотензія під час оперативних втручань з метою зменшення кровотечі в операційному полі, оклюзія центральної артерії сітківки ока ().

Протипоказання

Гіперчутливість, одночасне використання інгібіторів фосфодіестерази (ФДЕ), у тому числі силденафілу.

З обережністю

Для всіх форм (зіставляючи ризик і користь) — геморагічний інсульт, внутрішньочерепна гіпертензія, гострий інфаркт міокарда з низьким тиском заповнення лівого шлуночка (ризик зниження артеріального тиску і тахікардії, які можуть підсилити ішемію), хронічна серцева недостатність з низьким тиском заповнення лівого шлуночка, глаукома (ризик підвищення внутрішньоочного тиску), важка анемія, тиреотоксикоз, артеріальна гіпотензія з низьким систолічним артеріальним тиском (може погіршити стан, викликавши парадоксальну брадикардію і напади стенокардії), ГКМП (можливо почастішання нападів стенокардії), важка ниркова недостатність, печінкова недостатність (ризик розвитку метгемоглобінемії), вагітність, період лактації, вік до 18 років (безпека застосування не встановлена).

Для пролонгованих лікарських форм для прийому всередину (додатково) — підвищена перистальтика шлунково-кишкового тракту, синдром мальабсорбції.

Для внутрішньовенного введення (додатково): ЧМТ (підвищує внутрішньочерепний тиск), тампонада серця, констриктивний перикардит, гіповолемія (повинна бути скоригована перед використанням нітрогліцерину — ризик вираженого зниження артеріального тиску), токсичний набряк легенів, атеросклероз.

Побічні ефекти З боку серцево-судинної системи: запаморочення, головний біль, тахікардія, гіперемія шкіри, жар, зниження артеріального тиску; рідко (в основному при передозуванні) — ортостатичний колапс, ціаноз.

З боку травної системи: сухість у роті, нудота, блювання, біль у животі.

З боку центральної нервової системи: