Nocyceptor – wysokoprogowy receptor czuciowy obwodowego układu somatosensorycznego, zdolny do transdukcji i kodowania bodźców szkodliwych, czyli rzeczywiście lub potencjalnie uszkadzających tkanki. W neurofizjologii określenie to jest często stosowane także w odniesieniu do całego pierwotnego neuronu czuciowego wyposażonego w takie zakończenie receptorowe.
Nocyceptory wykrywają bodźce mechaniczne, termiczne i chemiczne o potencjalnie szkodliwym nasileniu i przekształcają je w sygnały elektryczne przekazywane do ośrodkowego układu nerwowego. Proces neuronalnego kodowania bodźców szkodliwych określa się jako nocycepcję.
Aktywacja nocyceptorów nie jest jednak równoznaczna z odczuwaniem bólu. Ból jest odrębnym, osobistym doświadczeniem czuciowym i emocjonalnym powstającym w wyniku przetwarzania informacji przez układ nerwowy. Nocycepcja może zachodzić bez świadomego odczuwania bólu, natomiast niektóre rodzaje bólu mogą występować bez rzeczywistej aktywacji obwodowych nocyceptorów wskutek uszkodzenia tkanek.
Budowa i rozmieszczenie thumb|Schemat budowy nocyceptora
Nocyceptory należą do pierwotnych neuronów czuciowych. Ciała neuronów unerwiających tułów i kończyny znajdują się przede wszystkim w zwojach korzeni grzbietowych nerwów rdzeniowych, natomiast neurony odpowiedzialne za nocycepcję w znacznej części struktur głowy mają ciała między innymi w zwoju trójdzielnym.
Neurony te mają budowę pseudojednobiegunową. Z ciała komórki odchodzi pojedynczy wypustek, który rozdziela się na gałąź obwodową i centralną. Gałąź obwodowa dociera do unerwianej tkanki i tworzy zakończenia receptorowe, natomiast gałąź centralna wchodzi do rdzenia kręgowego albo pnia mózgu, gdzie przekazuje informacje kolejnym neuronom.
W skórze zakończenia wielu nocyceptorów mają postać wolnych zakończeń nerwowych i mogą sięgać do powierzchownych warstw skóry. Znajdują się w sąsiedztwie między innymi keratynocytów, komórek tucznych i komórek układu odpornościowego, z którymi mogą tworzyć funkcjonalne układy sygnalizacyjne.
Nocyceptory unerwiają nie tylko skórę, lecz także mięśnie, ścięgna, stawy, kości, naczynia krwionośne oraz liczne narządy wewnętrzne. Poszczególne populacje neuronów różnią się właściwościami w zależności od unerwianej tkanki.
Włókna nocyceptywne Większość klasycznie opisywanych nocyceptorów przekazuje informacje za pośrednictwem cienkich włókien typu Aδ albo C.
Włókna Aδ mają niewielką średnicę i cienką osłonkę mielinową, dzięki czemu przewodzą potencjały czynnościowe szybciej niż włókna C. Należą do nich między innymi aferenty reagujące na silne bodźce mechaniczne i termiczne. Ich zakończenia centralne docierają przede wszystkim do powierzchownych warstw rogów tylnych rdzenia kręgowego, choć część tworzy połączenia także w głębszych blaszkach.
Włókna C są cienkie i niezmielinizowane, dlatego przewodzą impulsy wolniej. Stanowią znaczną część obwodowych aferentów nocyceptywnych i obejmują liczne neurony polimodalne, reagujące jednocześnie na bodźce mechaniczne, cieplne i chemiczne.
Tradycyjnie szybciej przewodzącą aktywność włókien Aδ wiązano z wczesnym, lepiej zlokalizowanym i często ostrym składnikiem bólu, a aktywność włókien C z późniejszym, bardziej rozlanym uczuciem pieczenia lub bólu tępego. Zależność ta nie jest jednak jednoznaczna, ponieważ poszczególne populacje włókien mają zróżnicowane właściwości i uczestniczą w złożonych obwodach czuciowych.
Klasyfikacja Klasyfikacja czynnościowa
Nocyceptory można klasyfikować według rodzaju bodźców, które wywołują ich pobudzenie. Wyróżnia się między innymi:
nocyceptory mechaniczne – reagujące przede wszystkim na bodźce mechaniczne o dużej intensywności, takie jak silny ucisk, rozciąganie lub nakłucie; nocyceptory termiczne – aktywowane przez temperatury mogące uszkadzać tkanki; nocyceptory chemiczne – reagujące na substancje drażniące lub związki powstające podczas uszkodzenia tkanek i zapalenia; nocyceptory polimodalne – odpowiadające na więcej niż jeden rodzaj bodźca, na przykład mechaniczny, termiczny i chemiczny.
Podział ten ma charakter funkcjonalny i nie odpowiada bezpośrednio odrębnej klasyfikacji morfologicznej lub molekularnej.
Nocyceptory nieme Część aferentów nocyceptywnych w prawidłowych warunkach reaguje słabo albo wcale na typowe bodźce mechaniczne lub cieplne. Po uszkodzeniu tkanek albo w obecności mediatorów zapalnych mogą jednak zwiększyć swoją pobudliwość i zacząć odpowiadać na bodźce, które wcześniej nie wywoływały aktywności. Określa się je jako nocyceptory nieme (ang. silent nociceptors) lub mechanicznie niewrażliwe aferenty.
Ich „uaktywnianie” podczas zapalenia zwiększa liczbę neuronów przekazujących informacje ze zmienionej chorobowo tkanki i może uczestniczyć w powstawaniu nadwrażliwości bólowej.
Klasyfikacja molekularna Tradycyjny podział neuronów nocyceptywnych obejmuje między innymi populacje peptydergiczne i niepeptydergiczne. Neurony peptydergiczne mogą wytwarzać neuropeptydy, takie jak substancja P i peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP), natomiast wiele neuronów klasyfikowanych jako niepeptydergiczne charakteryzuje się innym zestawem receptorów i markerów molekularnych.
Rozwój metod sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek wykazał jednak, że rzeczywiste zróżnicowanie neuronów czuciowych jest znacznie większe. W zwojach czuciowych występują liczne populacje różniące się ekspresją kanałów jonowych, receptorów błonowych, neuropeptydów i czynników transkrypcyjnych.
Klasyfikacje molekularne nie pokrywają się w prosty sposób z klasycznym podziałem funkcjonalnym. Ponadto część wiedzy dotyczącej populacji peptydergicznych i niepeptydergicznych pochodzi z badań na gryzoniach, a odpowiadające im populacje neuronów u człowieka nie zawsze wykazują identyczne profile ekspresji genów.
Transdukcja bodźców W błonie obwodowych zakończeń nocyceptorów znajdują się liczne kanały jonowe oraz receptory zdolne do bezpośredniego lub pośredniego reagowania na zmiany fizyczne i chemiczne zachodzące w tkance. Otwarcie kanałów kationowych prowadzi do napływu jonów, depolaryzacji błony i powstania potencjału receptorowego. Jeżeli depolaryzacja osiągnie odpowiednią wartość, dochodzi do wygenerowania potencjałów czynnościowych.
Nie istnieje pojedynczy „receptor bólu”. W transdukcji bodźców szkodliwych uczestniczy wiele klas białek o różnych właściwościach.
Bodźce termiczne i chemiczne Ważną rolę w wykrywaniu temperatury oraz bodźców chemicznych odgrywają kanały z rodziny TRP. Jednym z najlepiej poznanych jest TRPV1, aktywowany między innymi przez wysoką temperaturę, kapsaicynę, kwaśne środowisko i część endogennych mediatorów.
Inny kanał, TRPA1, może być aktywowany przez liczne drażniące i reaktywne związki chemiczne, w tym substancje obecne między innymi w oleju gorczycznym oraz związki powstające podczas stresu oksydacyjnego i zapalenia.
Kwaśne środowisko może oddziaływać na nocyceptory również za pośrednictwem kanałów jonowych wrażliwych na protony, w tym kanałów ASIC. Z kolei ATP uwalniany z uszkodzonych komórek może aktywować między innymi receptory purynergiczne P2X obecne w neuronach czuciowych.
Bodźce mechaniczne Mechanizm bezpośredniej transdukcji szkodliwych bodźców mechanicznych jest bardziej złożony i nie został sprowadzony do jednego kanału jonowego. Kanał PIEZO2 jest jednym z głównych mechanotransduktorów układu somatosensorycznego i odgrywa zasadniczą rolę w czuciu dotyku i propriocepcji. Jest również obecny w części neuronów nocyceptywnych i może uczestniczyć w niektórych formach nocycepcji mechanicznej i nadwrażliwości mechanicznej.
Badania ludzi z zaburzeniem funkcji PIEZO2 oraz modele zwierzęce wskazują jednak, że kanał ten nie jest jedynym ani uniwersalnym transduktorem ostrych, szkodliwych bodźców mechanicznych. Molekularne podstawy mechanonocycepcji pozostają przedmiotem badań.
Powstawanie i przewodzenie potencjału czynnościowego Po wytworzeniu potencjału receptorowego pobudzenie nocyceptora zależy od działania kanałów jonowych regulujących pobudliwość błony. Szczególną rolę odgrywają zależne od napięcia kanały sodowe.
W neuronach nocyceptywnych istotne znaczenie mają między innymi kanały NaV1.7, NaV1.8 i NaV1.9. Uczestniczą one w osiąganiu progu pobudliwości, generowaniu potencjałów czynnościowych oraz ich przewodzeniu wzdłuż aksonu.
Znaczenie tych kanałów potwierdzają również obserwacje genetyczne u ludzi. Warianty prowadzące do utraty funkcji NaV1.7 mogą powodować bardzo znaczne upośledzenie odczuwania bólu, natomiast warianty zwiększające jego aktywność są związane z niektórymi dziedzicznymi zespołami bólowymi. Warianty kanałów NaV1.8 i NaV1.9 również wpływają na pobudliwość obwodowych neuronów czuciowych i mogą uczestniczyć w zaburzeniach bólowych.
Potencjały czynnościowe przemieszczają się z obwodowego zakończenia nocyceptora przez akson do jego zakończenia centralnego. Informacja jest więc kodowana między innymi przez liczbę i częstość wyładowań neuronów oraz przez aktywność różnych populacji aferentów.
Zakończenia centralne Centralne gałęzie neuronów nocyceptywnych unerwiających tułów i kończyny wchodzą do rdzenia kręgowego przez korzenie grzbietowe. Znaczna część cienkich włókien nocyceptywnych kończy się w powierzchownych warstwach rogu tylnego rdzenia kręgowego, szczególnie w blaszkach I i II. Niektóre włókna typu A tworzą również połączenia w głębszych warstwach, w tym w blaszce V.
Nocyceptory są neuronami pobudzającymi. Ich podstawowym szybkim neuroprzekaźnikiem w zakończeniach centralnych jest glutaminian. Część populacji uwalnia również neuropeptydy, m.in. substancję P oraz CGRP.
Uwolnienie przekaźników aktywuje neurony rdzeniowe należące do dalszych obwodów nocyceptywnych. Informacja jest następnie przetwarzana przez lokalne interneurony oraz przekazywana drogami wstępującymi do pnia mózgu, wzgórza i innych struktur mózgowia. Szczegółowe przetwarzanie tych informacji należy już do procesu nocycepcji, a nie wyłącznie do funkcji samego nocyceptora.
Sensytyzacja obwodowa Właściwości nocyceptorów nie są stałe. Po uszkodzeniu tkanek, podczas zapalenia lub pod wpływem niektórych mediatorów ich próg pobudliwości może się obniżyć, a odpowiedź na bodźce może ulec zwiększeniu.
Uszkodzone komórki, płytki krwi, komórki odpornościowe i inne elementy tkanki mogą uwalniać związki wpływające na zakończenia nocyceptorów, między innymi prostaglandyny, bradykininę, ATP, protony, histaminę, cytokiny oraz czynnik wzrostu nerwów (NGF).
Mediatory te mogą bezpośrednio aktywować nocyceptory albo zmieniać działanie ich kanałów jonowych za pośrednictwem wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Skutkiem może być:
obniżenie progu aktywacji; zwiększenie odpowiedzi na bodziec ponadprogowy; zwiększenie częstości potencjałów czynnościowych; pojawienie się aktywności spontanicznej; zmiana ekspresji kanałów i receptorów.
Zjawisko zwiększonej reaktywności nocyceptorów i obniżenia ich progu pobudliwości określa się jako sensytyzację obwodową.
Sensytyzacja obwodowa jest jednym z mechanizmów hiperalgezji pierwotnej, występującej w miejscu uszkodzenia lub zapalenia. Należy ją odróżnić od sensytyzacji ośrodkowej, która dotyczy zwiększonej reaktywności neuronów ośrodkowego układu nerwowego.
Oddziaływania z układem odpornościowym Nocyceptory nie są jedynie biernymi czujnikami zmian zachodzących w tkankach. Tworzą dwukierunkowy układ komunikacji z komórkami układu odpornościowego.
Komórki odpornościowe, w tym mastocyty, makrofagi, neutrofile i limfocyty, mogą uwalniać cytokiny, prostaglandyny, histaminę, czynniki wzrostowe oraz inne substancje modyfikujące pobudliwość nocyceptorów. Nocyceptory z kolei mogą uwalniać przekaźniki wpływające na naczynia krwionośne i funkcję komórek odpornościowych.
Zjawisko to ma znaczenie zarówno podczas ostrego zapalenia, jak i w części stanów przewlekłych.
Zapalenie neurogenne