thumb|Struktura reaktywnych form tlenu: 1) tlen trypletowy, 2) tlen singletowy, 3) anionowy rodnik ponadtlenkowy, 4) nadtlenek wodoru, 5) rodnik hydroksylowy Reaktywne formy tlenu, RFT (lub ROS, od ang. reactive oxygen species) – reaktywne indywidua chemiczne zawierające w swoim składzie atomy tlenu z niesparowanym elektronem (rodniki) lub wiązania O–O i zdolne do uczestniczenia w reakcjach chemicznych, które odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie i starzeniu się organizmów żywych.

Klasyfikacja Reaktywne formy tlenu będące rodnikami: anionorodnik ponadtlenkowy O2•− rodnik wodoronadtlenkowy HO2• rodnik hydroksylowy HO• rodnik alkoksylowy RO• Reaktywne formy tlenu niebędące rodnikami (niemające niesparowanego elektronu): tlen singletowy 1O2 ozon O3 nadtlenek wodoru H2O2

Charakterystyka Niektóre reaktywne formy tlenu są naturalnymi produktami metabolizmu, inne powstają w układach nieożywionych.

Najbardziej rozpowszechnione RFT w organizmach żywych to anionorodnik ponadtlenkowy i rodnik wodoronadtlenkowy. Powstają one podczas wycieku elektronów z łańcucha oddechowego. Anionorodnik ponadtlenkowy może również powstać w procesie redukcji tlenu cząsteczkowego przez mieloperoksydazę i oksydazę NADPH – kluczowe enzymy uczestniczące w pierwszej linii obrony przed patogenami. Dalsza redukcja przez dysmutazę ponadtlenkową powoduje powstanie nadtlenku wodoru. Anionorodnik ponadtlenkowy może również ulec konwersji do rodnika wodoronadtlenkowego, alkoksylowego i hydroksylowego.

Stanowią ważny składnik przekazu sygnału w organizmach żywych. W pewnych sytuacjach poziom RFT może gwałtownie wzrosnąć prowadząc do uszkodzenia struktur w komórkach. Zjawisko to nazywa się stresem oksydacyjnym. Komórki bronią się przed nim zwiększając ekspresję enzymów takich jak katalazy i dysmutazy ponadtlenkowe. Niskocząsteczkowe przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy (witamina C), kwas moczowy lub glutation również pełnią rolę ochronną przed stresem oksydacyjnym.

Reaktywne formy tlenu w regulacji procesów fizjologicznych RFT uczestniczą w wielu procesach komórkowych. Są to, między innymi: sprzężenie oksydacyjno-fosforylacyjne, które zachodzi w mitochondriach i dostarcza energii komórkom apoptoza, czyli zaprogramowana autodestrukcja komórek krzepnięcie krwi.

Szereg substancji będących środkami medycznymi powoduje wytwarzanie RFT. Prowadzą do tego ich nieenzymatyczne reakcje z tlenem lub reakcje redoks wewnątrz komórek. Zwiększona produkcja RFT występuje podczas wysiłku fizycznego i po jego zakończeniu. Intensywny wysiłek cechuje m.in. wzrost peroksydacji lipidów i poziomu uszkodzeń DNA. W 2014 laureat nagrody Nobla James Watson przedstawił hipotezę sugerującą, że niedobór RFT jest związany z występowaniem cukrzycy, otępienia, chorób układu krążenia i niektórych postaci nowotworów.

W odpowiedzi na wzrost stężeń RFT często zachodzi wzrost aktywności enzymów rozkładających te formy i wzrost stężeń niskocząsteczkowych przeciwutleniaczy.

Działanie RFT w komórce nie musi ograniczać się do negatywnych efektów. Gdy występują one w stężeniu fizjologicznym, mogą odgrywać ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu komórek, poprzez udział w sygnalizacji komórkowej i regulację takich procesów jak: proliferacja, różnicowanie, apoptoza i migracja. W organizmach żywych istotne jest utrzymywanie odpowiedniej homeostazy prooksydacyjno-antyoksydacyjnej.

Ma to miejsce w: obronie przed inwazją mikroorganizmów walce z pasożytami niektórych reakcjach metabolicznych, gdzie RFT pełnią rolę substratów (np. tworzenie tyroksyny – hormonu tarczycy) reakcjach niektórych enzymów – też jako substraty (np. dioksygeneza indolowa) terapiach, gdzie wykorzystywana jest hormeza radiacyjna (np. kąpiele i inhalacje radonowe) procesach aktywowania niektórych enzymów procesach aktywowania niektórych białek transportowych modyfikowaniu szlaków przekazywania informacji do komórki szeregu zastosowań tlenku azotu (np. nitrogliceryna, syldenafil) procesie apoptozy – sygnalizowaniu, inicjowaniu i egzekucji programowanej śmierci komórki.

Nadmierne wytwarzanie RFT wywołane jest stresem oksydacyjnym, który pojawia się w wielu stanach patologicznych i leczenia, na przykład w czasie terapii fotodynamicznej.

Stężenie reaktywnych form tlenu jest ściśle regulowane w komórce przez antyoksydanty, takie jak zmiatacze wolnych rodników, glutation, tokoferole oraz enzymy antyoksydacyjne. Zaburzenie równowagi między związkami prooksydacyjnymi i antyoksydacyjnymi wywołuje stres oksydacyjny, który może doprowadzić do uszkodzenia, a także śmierci komórki na drodze apoptozy lub nekrozy. Śmierć komórki wywołana jest upośledzeniem jej funkcji przez utlenienie jej składników, takich jak białka.

RFT mogą również pełnić rolę regulatora u roślin. W organizmach zwierzęcych mogą wzmagać odpowiedź immunologiczną (głównie na patogeny zewnątrzkomórkowe), regulować adhezję komórkową oraz indukować odpowiedź na hipoksję (poprzez produkcję czynnika HIF1).

Szybkość i łatwość dyfuzji RFT oraz ich zdolność do niespecyficznego reagowania z wieloma składnikami komórki może prowadzić do zaburzenia funkcjonowania komórki oraz być przyczyną wielu chorób (cukrzycy, miażdżycy, nowotworów, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona).

RFT w regulacji śmierci komórki Reaktywne formy tlenu, które powstają w komórce w odpowiedzi na stres oksydacyjny mogą stymulować śmierć komórki przez aktywację szlaków apoptotycznych lub oddziaływanie na inne białka komórki. Reagując z białkami, upośledzają ich funkcję na skutek utleniania. Uszkodzenia białek mogą stać się sygnałem dla komórki aby weszła w proces apoptozy.

Indukcja apoptozy może zostać wywołana również przez uszkodzenia DNA, usunięcie czynników wzrostu lub wiązanie się specyficznych ligandów do receptorów śmierci. Czynniki te powodują modyfikacje potranslacyjne w białkach (fosforylacja, cięcie białek charakterystyczne dla szlaków kaspaz) prowadzące do apoptozy.

Modyfikacje białek indukowane reaktywnymi formami tlenu RFT uszkadzają białka, które w efekcie mogą wpływać na szlaki przekazywania sygnału. Zmiany te mogą być odwracalne, np. modyfikacja reszt cysteinowych lub nieodwracalne, jak karbonylacja i powstawanie dityrozyny.

+ Powszechne modyfikacje białek wywołane przez reaktywne formy tlenu Aminokwas RFT Produkt Arg HO• (+inne) kwas 5-hydroksy-2-aminowalerianowy Cys NO S-nitrozylacja Cys HO• (+inne) Cys-SH, Cys-SOH, Cys-SO2H,Cys-SO3H, utworzenie mostków dwusiarczkowych – wewnątrz- lub międzycząsteczkowych, lub mieszanych, Cys-S-S-glutation Glu HO• (+inne) wodoronadtlenki kwasu glutaminowego His HO• (+inne) 2-oksyhistydyna/2-oksohistydyna Leu/Val/Lys/Pro/Ile/Tyr HO• (+inne) wodoronadtlenki i hydroksypochodne aminokwasów Lys, Arg, Pro, Thr HO• (+inne) utworzenie grupy karbonylowej przez bezpośrednie utlenienie Lys, Cys, His HO• (+inne) karbonylacja przez oddziaływanie z produktami utleniania lipidów i glikanów Met HO• (+inne) sulfotlenek metioniny Phe HO• o-tyrozyna, m-tyrozyna Trp HO• (+inne) N-formylokinurenina, kinurenina, 5-hydroksytryptofan, 7-hydroksytryptofan Tyr HO DOPA Tyr HOCl 3-chlorotyrozyna Tyr HO• (+inne) dityrozyna (Tyr-Tyr)

Udział RFT w regulacji migracji komórek Istnieje wiele szlaków sygnałowych zależnych od RFT, zaangażowanych w regulację aktywności ruchowej komórek zwierzęcych zarówno prawidłowych, jak i nowotworowych. Bardzo ważnym mechanizmem regulującym aktywność białek związanych z migracją komórek są reakcje fosforylacji i defosforylacji. Modyfikacja działania tych szlaków poprzez regulację aktywności niektórych białek enzymatycznych może być efektem ich odwracalnego utleniania przez reaktywne formy tlenu. RFT ingerują w szlaki przekazywania sygnałów poprzez zahamowanie aktywności fosfataz. Dochodzi do utlenienia reszt cysteinowych znajdujących się w centrum aktywnym fosfataz, czego skutkiem jest ich inaktywacja, co w konsekwencji wpływa to na funkcjonowanie wielu kaskad sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.

Przypisy

Bibliografia

Kategoria:Biochemia Kategoria:Tlen Kategoria:Rodniki Kategoria:Nadtlenki