Kontekst, interpretacja Marcel Duchamp śledził poczynania dadaistów w Zurychu. Historycy sztuki identyfikują go jako dadaistę, aczkolwiek on sam nie czuł przynależności do żadnego zorganizowanego ruchu. Nie mniej, idea ośmieszenia najbardziej znanego dzieła sztuki europejskiej wyrosła wprost z kręgu dada. Artyści awangardowi dążyli do zaprzeczenia dokonaniom wielowiekowiej historii sztuki. Historyk sztuki Donald Kuspit proponuje bardziej dosadną interpretację dzieła. Według niego Duchamp odziera Giocondę z godności, sprowadzając ją do roli kolejnej dziwki, która uśmiecha się na myśl o tym, że będzie pieprzona, albo bardziej prawdopodobne, że będzie się masturbować. Badaczka Duchampa, Kristina Seekamp zaleca ostrożność w tak daleko posuniętych interpretacjach dzieła.
W 1919 roku nastąpił wzrost zainteresowania działalnością Leonarda da Vinci jak i samą La Gioconda. Z okazji 400. rocznicy śmierci poświęcono artyście liczne publikacje i wystawy. Parę miesięcy wcześniej zmarł francuski poeta awangardowy Guillaume Apollinaire, który w 1911 roku spędził tydzień w areszcie jako główny podejrzany w sprawie kradzieży Mona Lisy, która wróciła do Luwru po dwóch latach.