Eksploatacja thumb|Pocztówka z 1933 roku przedstawiająca Hotel Nacional, bulwar Malecón oraz ; widok w kierunku starego miasta Działalność hotelu nastawiona była na turystów zagranicznych, szczególnie tych pochodzących ze Stanów Zjednoczonych. Hotel odwiedziły liczne osobistości, w tym m.in. Buster Keaton, Ernest Hemingway, Errol Flynn, Fred Astaire, Mickey Mantle, Rita Hayworth, Walt Disney oraz Winston Churchill.
Podczas w 1933 roku w hotelu schroniła się grupa kilkuset oficerów lojalnych wobec niedawno obranego prezydenta Carlosa Manuela de Céspedesa. Po niemal miesięcznym oblężeniu przez powstańców hotel został ostrzelany z broni maszynowej i artylerii, w wyniku czego zginęło około 30 osób, a sam hotel odniósł znaczne uszkodzenia. Był to najkrwawszy epizod rewolty, która doprowadziła do objęcia władzy w kraju przez ludzi z kręgu Fulgencio Batisty. Miesiąc po tym wydarzeniu zarząd hotelu, wykorzystując duże zainteresowanie publiki, oferował odpłatne wycieczki podczas których odwiedzający mogli oglądać wyrządzone szkody.
Hotel cieszył się dużą popularnością wśród członków amerykańskiej mafii, która zorganizowała tu w 1946 roku konferencję hawańską.