W czasie okupacji działalność seminarium została zawieszona. Przekształcając gmach na potrzeby koszar, Niemcy dokonali w nim licznych przekształceń. Zmieniono m.in. układ pomieszczeń, kaplicę seminaryjną przekształcono w salę kinową, a płaskorzeźby autorstwa Dunikowskiego w elewacji frontowej zostały zamurowane. Przy tym jednak w późniejszym czasie władze okupacyjne podjęły działania na rzecz nadania konfiskacie mienia kościelnego pozorów legalności. W 1942 roku bowiem Orpo zwróciła się do kurii katowickiej z propozycją wykupienia gmachu seminaryjnego w Krakowie. Władze diecezjalne ofertę jednak odrzuciły, powołując się na prawo kanoniczne, które zakładało, że taka transakcja wymagałaby zgody Stolicy Apostolskiej, w sytuacji gdy ta nie godziła się na zbywanie nieruchomości kościelnych w trakcie wojny. Wobec powyższego, policja niemiecka wystosowała wobec kurii propozycję dzierżawy, która została przyjęta i poświadczona umową podpisaną 16 kwietnia 1943 roku.